蓬勃发展的大环多胺化学*

张来新，赵卫星，杨琼

(宝鸡文理学院化学化工系，陕西 宝鸡，721013)

蓬勃发展的大环多胺化学*

张来新，赵卫星，杨琼

(宝鸡文理学院化学化工系，陕西 宝鸡，721013)

简要介绍了新型大环多胺及其衍生物的结构、性能、应用。重点综述了:①新型大环多胺及其金属配合物的合成;②大环多胺及其金属配合物对有机物和DNA的催化水解作用;③大环多胺阳离子脂质体的合成及在医学上的应用。并展望了大环多胺在生命科学、材料科学、环境科学、能源科学及医学上广阔的应用前景。

大环多胺;应用;合成

大环多胺故名思义为含有多个氨基的大环化合物，是继冠醚、环糊精、杯芳烃、卟啉之后的新型主体大环化合物，是一类重要的配体分子，由于其具有独特的空腔结构和特殊的性能，使其与金属离子配位后显示出特异的催化活性和酶的专一功能［1］。由于大环多胺中的氮原子上有未成键独对电子可接受质子形成氮正离子，因此它既能与带负电荷的有机阴离子结合，又能与带正电荷的阳离子结合，从而以主客体的方式形成超分子。因之大环多胺作为一门植根深远的新兴边缘学科，在化学模拟、分子识别、分子磁体等方面的应用蓬勃发展，并引起了世界科学家极大的研究兴趣。由于大环多胺具有大小不等的空腔结构和成环氮原子具有强碱性，故使其与许多金属离子能够形成稳定的金属配合物，并能与H+形成铵离子。故其某些金属离子(如铜、锌等)的配合物在生理条件下表现出较强的稳定性和催化活性，同时具有能对酶催化反应的识别、选择性定位以及对生物介质等进行化学模拟，因此使其在众多新兴领域如核磁共振诊断、χ射线诊断、超声波诊断、放射性诊断、放射性治疗、DNA识别及酶模拟切割催化、模拟水解金属酶、金属离子的分离与回收等方面彰显出广阔的应用前景。又由于这类化合物表现出多种多样奇异的超分子拓扑结构，因而已渗透到催化、主－客体化学、超分子化学、分子基磁性、光电性能、离子交换和气体吸附及超分子器件等新兴研究领域。因之研究大环多胺衍生物及其配合物的合成、结构、性能对生命科学、环境科学、材料科学、能源科学、医学的发展显得尤为重要，并为寻找基因药物、揭示生物大分子结构和功能的关系提供新的手段和依据。

1 新型大环多胺及其金属配合物的合成

1.1 单取代大环多胺铜(Ⅱ)－铂(Ⅱ)异核配合物的合成

双核金属配合物作为受体或催化剂在分子识别和DNA水解及氧化过程中起着非常重要的作用［2］。例如，双核铜配合物作为氧化型人工核酸酶切割DNA时，分子中2个金属中心原子间的协同作用使其切割效率高于单核配合物。一般说来，在分子中引入多金属中心不仅可以提高配合物的切割效率，而且还可以实现DNA的特异切割。但是，目前设计的双金属人工核酸酶多为同双核配合物，而以不同金属原子形成的异双核配合物还很少见。见于抗癌药物顺铂与具有DNA切割活性的铜配合物偶联可明显提高配合物的切割效率和靶向性，南京大学的杜俊等人以1－［N－2’－(2’’－吡啶基)乙基］甲氨酰甲基－1，4，7，10－四氮杂环十二烷为配体合成了一种铜(Ⅱ)－铂(Ⅱ)异核配合物［3］，并测试了其与DNA的高反应活性切割和选择性定位。该配合物含有2个活性中心，铜(Ⅱ)中心起切割作用，铂(Ⅱ)中心起定位作用，其目的是借助铂(Ⅱ)潜在的碱基选择能力来改善铜配合物切割DNA选择性。该研究为发现特异性金属人工核酸酶提供了一条新途径，并以实现金属人工核酸酶的特异性切割对基因工程和生物医药研究具有开创性应用价值。

1.2 含萘磺酰基大环多胺及Cu(Ⅱ)配合物的合成

近年来，大环多胺类配体及配合物研究的热点之一是1，4，7，10－四氮杂环十二烷(Cylen)及其衍生物、配合物，它们的配合物在模拟酶水解、超分子识别、分子催化及分析分离等方面具有独特的作用。带有芳香环结构的大环多胺(Cyclen)金属配合物不仅在碱基、核苷酸及DNA识别中具有优良的选择性，而且还表现出独特的荧光性能。陈稼轩等人以Cyclen为原料，通过选择性保护合成了含萘磺酰基的大环多胺，并研究了其与Cu(Ⅱ)的配合物及对DNA的切割作用［4］。该研究将在模拟酶水解、超分子识别及生命科学、环境科学和材料科学中得到应用。

1.3 双大环多胺Zn(Ⅱ)配合物的合成

由于多氮大环多胺Zn(Ⅱ)配合物可选择性的与脱氧胸腺嘧啶核苷(dT)和脱氧尿嘧啶核苷(U)结合，因此对其在医药、酶模拟物和分子自组装等领域的应用受到广泛重视。尤其该类双大环配体的双核配合物对DNA的选择性切割都优于单核配合物，因而引起了科学家对双核配合物的研究兴趣。西南大学的李硕等人以1，4，7，10－四氮杂环(Cyclen)为原料合成了一种新型双大环多胺配体及其双核Zn(Ⅱ)配合物，并发现双核Zn(Ⅱ)配合物与小牛胸腺之间存在嵌入式相互作用［5］。该研究不仅对阐明金属核相互作用有重要意义，而且还可以为解释这些配合物对特定分子的独特反应活性，并对研究生命科学的研究提供理论基础。

1.4 新型大环多胺的合成及其对磷酸酯的降解作用

近年来，在小分子化合物与核酸作用的研究方面，由于其在分子生物学和药物化学等领域有着潜在的应用价值和广阔的应用前景而引起了人们广泛的研究兴趣，其中人工核酸酶的研究特别受到人们的关注。大环多胺类配体与过渡金属所形成的配合物可以对核酸进行有效切割是不容质疑的。北京师范大学的卢忠林设计合成了一系列含有12N3单元的大环多胺化合物及其金属配合物，通过对核酸模型化合物及质粒DNA的降解研究［6］，进一步加深了对酶促反应机理的理解，从而为开发高效选择性的人工核酸酶奠定了基础，并在生命科学的研究中得到应用。

2 大环多胺金属配合物对有机物和DNA的催化水解作用

2.1 多羟乙基双核大环多胺La(Ⅲ)配合物的合成及催化作用

众所周知，DNA、RNA的核苷酸之间均由磷酸酯键键联而成，故常把磷酸酯看成DNA、RNA的模型来研究。磷酸二酯一般非常稳定，很难水解，但近年来的研究发现:大环多胺金属配合物不仅在分子识别、分子自组装等方面有独特的功能，而且在磷酸二酯和DNA、RNA等设计方面也表现出独有的催化性能。为此，有关化学核酸酶的研究已成为当今化学生物学研究的热点之一。在大环多胺中引入羟基，不仅可以使之与金属离子配位，而且更重要的是易发生酰基转移反应。近年来，有关双核大环多胺金属配合物的合成及性能研究，多集中于过渡金属离子，与此相比，镧系金属离子特别是La(Ⅲ)的优势在于在中性水溶液中不易形成金属氢氧化物沉淀而影响反应。基于此情，向清祥等人以1，4，7，10－四氮环十二烷(Cycien)为原料，合成了一类新型多羟乙基双核大环多胺La(Ⅲ)配合物。催化水解研究表明这些双核大环多胺La(Ⅲ)配合物能有效地催化双对硝基苯酚磷酸二酯水解，并能促进质粒DNA在生理条件下的水解裂解［7］，使其为生命科学和材料科学的研究奠定了基础。

2.2 希夫碱型大环多胺锌配合物合成及催化水解作用研究

用人工合成的金属配合物模拟水解金属酶已有较多的研究，并获得了相应催化反应的热力学和动力学参数。而将Schiff碱金属配合物用于羧酸酯或磷酸酯的催化水解的报道相对少见。刘凡等人合成了大环多胺锌配合物。研究了表面活性剂胶囊聚氧乙烯醚(Brij35)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)和温度及pH值对希夫碱型大环多胺锌配合物对PNPP的水解反应的影响，其实验表明金属配合物浓度与催化水解速度成正比。并通过数字模型计算了该反应相关的热力学和动力学参数［8］，与此同时他们还对希夫碱型大环多胺铜配合物的合成及催化水解作用进行了同样的研究［9］，期望给力于对生命科学、生物无机化学、生物有机化学及医药学的研究和应用。

2.3 大环多胺新型线型聚合物的合成及与DNA的相互作用

四川大学的向永哲等人在生命科学、生物资源与生态环境的研究中发现，在生理条件下，聚合多胺对DNA的强结合能力使DNA凝聚，即向永哲等人以1，3－丙二醇缩水甘油基醚和1，7－二(二乙氧磷酰基)－1，4，7，10－四氮杂环十二烷为原料设计合成了一种新型线型大环聚多胺(POGEC)化合物，其琼脂糖凝胶电泳、荧光淬灭实验和扫描电子显微镜结果均表明，POGEC对DNA有很强的结合能力，并能有效地紧缩DNA。且这种强结合能力并没有改变DNA的构象。这对生物治疗，特别是基因传输是非常有用的［10］。与此同时，复合物中的DNA能被接近生理浓度的氯化钠释放出来。该研究希望被用于DNA分离、纯化、检测以及药物和基因转染。

2.4 新型PNA缀合的非金属大环多胺化合物与DNA相互作用研究

金属配合物作为人工核酸酶由于其不稳定性和毒性在基因治疗上的应用受到了很大的限制，因而使非金属化合物的人工核酸酶受到了广泛的重视。四川大学的王明齐等人设计合成了两个新型PNA缀合的非金属单、双功能化的大环多胺化合物，并研究了其与DNA的结合和裂解能力［11］，期望能在生物治疗和基因传输中得到应用。

3 大环多胺阳离子脂质体的合成及应用

3.1 吖啶共轭大环多胺阳离子脂质的合成

基因治疗作为一种潜在的治疗基因缺失和癌症的生物医学新技术受到了科学家的广泛关注。现今大量的研究集中于高效、低毒的基因载体的合成。在众多的非病毒基因载体中，阳离子脂质体具有无免疫原性、可自然降解等优点，因此具有良好的开发前景。四川大学的刘强等人首先合成了吖啶共轭大环多胺缀合物，并发现其对DNA有较强的结合力。与此同时他们还合成了含吖啶的大环多胺阳离子脂质，期盼通过引入吖啶基团而增强对DNA的结合能力。进而提高转染效率［12］，并应用于生物医学技术中治疗疾病。

3.2 以大环多胺(Cyclen)和季铵盐为骨架的阳离子脂质的合成

基因治疗法为先天性遗传疾病和严重后天获得性疾病的治疗提供了一条富有前景的新途径。然而基因治疗在临床上的成功应用有待开发高效低毒的非病毒载体。现今研究的所有基因载体中，阳离子脂质体是一种具有开发前景的载体，受到科学家们的广泛关注和青睐。黄清东等人设计合成了一系列高效低毒的非病毒大环多胺阳离子脂质载体［13］，期望通过其DNA阻滞实验，荧光淬灭实验和基因传染等实验研究他们的结构与活性的关系，并寻找应用于临床的高效低毒基因传递载体。

3.3 PNA单体缀合大环多胺的阳离子脂质的合成

基因治疗的方法多种多样，而最重要的是如何将外援治疗基因高效低毒地导入细胞。在基因载体中，阳离子脂质以其转染效率高、毒性低而成为当前的热点和研究方向。刘俊良等人分别由亲油和亲水基团的分子合成了三种新型大环多胺脂质，三种脂质物中亲油基团分别为胆固醇、十二醇和皂素，连接基团为氨基甲酸酯键单元，亲水基团由大环多胺和PNA单体组成。研究发现，三种阳离子脂质形成阳离子脂质体后在A549细胞中均有转染［14］，并彰显了其高效低毒的优越性。

3.4 用于基因转染的可降解大环多胺聚合物的合成

基因治疗的出现，为先天性遗传疾病等多种疾病的治疗提供了一条行之有效的新途径，但成功的基因治疗需要安全高效的转染系统，且需要克服免疫反应、细胞毒性以及半衰期短等一系列问题。李硕等人给大环多胺聚合物中引入酯键，符合阳离子聚合物基因载体向低毒、高效方向发展，故他们将不同大环多胺单体与含有酯键的桥键相连，合成了多种可降解的大环多胺线型聚合物［15］。通过聚合物进行体外转染实验，期望找到更为低毒高效的转染试剂。

近年来，随着人们对大环化学和超分子化学研究的日益深入广泛，其新成员大环多胺化学的研究也得到蓬勃发展。目前大环多胺化学已成为大环化学和超分子化学研究的一个新的分支和热点。因之大环多胺作为一个蓬勃发展的新领域，已经广泛应用于化学核酸酶、生物传感器、MRI造影剂、萤光探针、DNA识别及酶模拟切割催化剂、金属分离与回收、放射免疫治疗药物、生物无机、生物有机、医学等众多研究领域。这类化合物不仅表现出多变有趣的超分子拓扑结构，而且在催化、主客体化学、超分子化学、分子基磁性、光电性能、离子交换和气体吸附及超分子器件等领域凸显出广泛的应用前景。因之研究大环多胺衍生物及其配合物的合成、结构、性能及应用将对生命科学、材料科学、环境科学、能源科学的可持续发展显得尤为重要。

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Flourishing Development of Macrocyclic Polyamine Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHAO Wei-xing，YANG Qiong
(Chemistry ＆ Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shanxi，China)

This paper introduces the structure features，characteristics，and applications of new types of macrocyclic polyamine compounds.Synthesis，catalytic hydrolysis to organic compounds and DNA of different macrocyclic polyamine compounds，and synthesis and medical applications of various cationic liposomes are reviewed mainly.Future applications are prospected with the expectation of more significant developments in the fields of medicine，life science，material science，environment science and energy science etc.

macrocyclic polyamine;application;synthesis

O 621.25

2011－05－20

陕西省植物化学重点实验室基金资助课题(09JS066);陕西省教育厅自然科学基金资助课题(04JK147);宝鸡文理学院自然科学基金资助课题(zk1017)