2型糖尿病患者慢性肾脏疾病诊断、预防和管理指南

澳大利亚国家健康与医学研究委员会 等

第二部分：慢性肾脏疾病的预防与管理问题

2 型糖尿病患者应如何预防和/或管理慢性肾脏疾病？

i.血糖控制在其中处于何种地位？

ii.血压控制在其中处于何种地位？

iii.血脂调节在其中处于何种地位？

iv.饮食调整在其中处于何种地位？

v.戒烟在其中处于何种地位？

建议与实践要点见前文（本刊2011年第2期）。

证据

·改善血糖控制可减少2 型糖尿病人群肾脏疾病发生及进展。

Ⅰ级证据-干预

·动脉性高血压是2 型糖尿病患者肾脏损伤的关键危险因素。

I 级证据-病因学

·2 型糖尿病患者应用ARB 或ACEI 进行降压治疗可减少白蛋白尿进展速度，促进逆转为正常白蛋白尿，减少肾功能降低的风险。

Ⅰ级证据-干预

·降脂治疗对CKD 发展的延缓程度仍不清楚。

Ⅰ级证据-干预

·由于缺乏有质量的研究证据，仍无法给出2型糖尿病患者CKD 饮食建议。

Ⅱ级证据-干预

·吸烟会增加2 型糖尿病患者CKD 发生及发展的风险。

Ⅱ级证据-病因学

相关研究的汇总与分析略。

背景—2 型糖尿病患者的慢性肾脏疾病预防与管理

我们应该认识到，糖尿病患者预防CKD 的最佳途径就是预防糖尿病。NHMRC 对2 型糖尿病一级预防的建议可登录www.diabetesaustralia.com.au 查询。本指南专门讨论已患2 型糖尿病个体的管理。

2 型糖尿病的发病具有血糖缓慢进行性增高的特点，常同时伴有其他CVD 危险因素，如血压升高、AER 升高、血脂紊乱和吸烟。

一项对UKPDS 研究随访15年数据进行的2型糖尿病肾功能障碍风险因素分析（Retnakaran等,2006）发现，收缩压、尿白蛋白排泄率和血肌酐是蛋白尿和肾损害（肌酐清除率降低，血肌酐翻倍）最常见的危险因素。肾损害的其他独立危险因素有女性、腰围减少、年龄、胰岛素敏感性增加和感觉神经病变。对1,003 名日本2 型糖尿病住院病人进行的横断面分析（Hanai 等,2008）使用逻辑回归确定了大腰围和血压升高是微量白蛋白尿的危险因素，而血脂紊乱是GFR 降低的一个危险因素。

相比于1 型糖尿病，只有20%的新诊2 型糖尿病患者血压正常，血压生理节律正常。因此，高血压通常早于微量白蛋白尿发生（Mogensen 等,1983）。血压控制对并发症进程的调节不仅限于微血管病变（糖尿病肾病和视网膜病变）也包括大血管病变（CHD 和卒中）。

在伴微量白蛋白尿的2 型糖尿病患者中，观察性研究显示了血糖控制差与蛋白尿进展的关系。大量研究证实了高血糖与微血管并发症发生率之间的强独立相关性（Newman 等,2005）。大型观察性WESDR 研究（Klein 等,1996）显示，血糖控制恶化与肾病（也包括视网膜病变和神经病变）发生率之间的指数关系。

UKPDS 清楚地显示出，2 型糖尿病患者让糖化血红蛋白接近正常（＜7.0%）的重要性。糖化血红蛋白的轻度降低（从7.9%到7.0%）就能在10年内降低微血管终点风险，其中包括出现微量白蛋白尿的风险降低25%（UKPDS1998c）。这些发现得到了一项对非肥胖日本2 型糖尿病患者进行强化血糖控制的研究（Ohkubo 等,1995）的支持。在UKPDS 中，强化血糖控制没有让从微量白蛋白尿进展到蛋白尿的风险得到显著降低（UKPDS 1998d）。

AusDiab 研究搜集了蛋白尿信息，研究采用点ACR（mg/mmol）检 测，3.4～34mg/mmol为微量白蛋白尿，＞34mg/mmol 为大量白蛋白尿（Tapp 等,2004）。蛋白尿发生率随血糖增加而增加。相比正常糖耐量人群，糖尿病或IGT 患者的蛋白尿风险增加，这独立于其他已知的蛋白尿危险因素（包括年龄和性别）。

高血糖是糖尿病患者由尿蛋白正常进展到微量白蛋白尿的重要决定因素。严格控制血糖已经显示出延缓由尿蛋白正常进展到微量白蛋白尿或显性肾病的作用（UKPDS1998c）以及由尿蛋白正常或微量白蛋白尿进展到显性肾病的作用（Ohkubo等,1995）。尽管一些观察性研究提示血糖控制与显性肾病甚至ESKD 进展率相关，但强化血糖控制对CKD 早期阶段的影响最大（Morioka 等,2001）。

美国心脏协会（AHA）已经对DCCT、UKPDS、ACCORD、ADVANCE 和VADT 研 究进行了综述，并基于此发布了一个关于严格控制血糖与心血管事件关系的科学声明（Skyler 等,2009）。AHA 的综述关注于心血管事件，但声明中提及对于2 型糖尿病患者来说，CKD 与CVD 存在强相关性，需要重视CKD 的管理。与其他指南一样，AHA 注意到了将糖化血红蛋白进一步降至接近正常水平会给微血管结局带来益处（主要是肾脏结局）的小幅增加。因此，AHA 声明指出，基于来自DCCT、UKPDS 和ADVANCE 研究的发现，一些患者可以从将糖化血红蛋白降至低于通常目标（＜7.0%）水平中获益（微血管预后）。然而，AHA 也强调，相对＜7.0%更松的控制目标或许更适合于一些患者，如有低血糖史、预期寿命有限、严重微血管或大血管并发症、多种其他疾病等。因此，个体化的血糖控制目标要显得更加合理（Skyler等,2009）。

一些研究提示，首选ACEI 治疗高血压能够减少蛋白尿，可以比二氢吡啶类钙通道阻滞剂更大程度的降低CVD 风险（Estacio 等，1998；Tatti 等,1998）。一项来自以色列的长期研究显示，ACEI对血压正常的2 型糖尿病伴微量白蛋白尿的中年患者有肾脏保护作用。在这项为期7年的研究中，ACEI（依那普利）治疗组的GFR 保持稳定，而对照组的蛋白尿和GFR 都迅速恶化（Estacio 等，1998；Ravid 等,1993；Ravid 等,1996）。然而，该研究并未设立传统降压药治疗组，因此无法确定肾脏保护作用来自ACEI 的肾脏作用还是来自于收缩压降低本身。

抗高血压治疗，尤其是使用ACEI 或ARB，已经明确显示出能够降低AER（Strippoli 等,2005；Strippoli 等,2006）。有研究提示，ACEI具有降压外的心脏保护作用，甚至对血压正常者也有保护（The HOPE Study Group 2000）。ARB的肾脏保护作用也得到了两项大型研究的证实（Brenner 等,2001；Lewis 等,2001）。

“肾脏保护”需要至少满足以下三条标准：

1）抗蛋白尿作用，蛋白尿常被作为评估肾功能降低程度的替代指标。

2）延缓GFR 下降速度。

3）相比于其他降压药物（使用降压力量相当的剂量）对照组，能延缓GFR 下降速度。

数项研究证实了降压治疗降低AER 的作用存在于高血压患者（Chan 等,1992；Ferder 等,1992；Slataper 等,1993）和2 型糖尿病伴微量白蛋白尿的血压正常患者（Ahmad 等,1997）。

2 型糖尿病伴肾脏疾病的患者血脂异常常见，表现为血脂谱的致动脉粥样硬化作用更强。虽然诸如血糖控制、胰岛素治疗、肥胖、性别等因素会改变血脂异常程度，但蛋白尿的增加会进一步加剧血脂异常。

2 型糖尿病伴微量白蛋白尿或显性蛋白尿的患者会出现甘油三酯增高（Bruno 等,1996；Mattock 等,1992；Nielsen 等,1993）。高 甘 油 三酯与致动脉粥样硬化的小而密LDL-C 组分比例增加相关（Lahdenpera 等,1996）。这提示，血清甘油三酯应尽可能降低以预防LDL-C 组分的致动脉粥样硬化性改变（Groop 等,1993）。据报告，显性糖尿病肾病的2 型糖尿病患者HDL-C 水平正常（Nielsen 等,1993），而微量白蛋白尿患者的HDL-C 水平降低（Mattock 等,1992）。相比对照组，2 型糖尿病伴微量或大量蛋白尿的患者的载脂蛋白a 水平更高（Jenkins 等,1992）。载脂蛋白a水平与蛋白尿进展速度相关（Jerums 等,1993），但另一项研究（Nielsen 等,1993）并未在糖尿病伴CKD 人群中证实这些发现。

有研究发现肾脏疾病患者的肾小球内存在脂质沉积和泡沫细胞（Keane 等,1988），这支持了血脂谱改变与肾脏疾病的发生发展存在因果关系的假设。

对伴或不伴糖尿病的高胆固醇血症患者应用他汀进行一级和二级预防显示出相似的心脏保 护 作 用（Pyorala 等,1997;Sacks 等,1996;Shepherd 等,1995）。对于CHD 患者，降胆固醇对糖尿病患者的绝对临床益处要大于无糖尿病患者，因为糖尿病患者的CHD 事件复发和其他动脉粥样硬化事件的绝对风险更高（Pyorala等,1997）。

观察性研究显示，血脂异常可以与其他危险因素相互作用而增加心血管风险（Kannel 1996;Stamler 等,1993）。微量白蛋白尿是2 型糖尿病患者发生CVD 和显性肾病的危险因素（Mogensen 1984;Schmitz 等1988），相比尿蛋白正常的2 型糖尿病患者，血脂异常在伴微量白蛋白尿的2 型糖尿病患者中更常见（Mattock 等,1992）。在AER 增高的1 型或2 型糖尿病患者中，LDL-C和甘油三酯升高很常见，而HDL-C 可能升高、降低或不变。几乎所有研究都显示出血胆固醇浓度与CKD 进展的相关性（Parving1998;Smulders 等,1997b）。由于AER 增加与血脂异常都与CHD 风险增加有关，所以AER 升高的患者有理由去积极治疗血脂异常。大型干预研究的糖尿病亚组分析证实，纠正血脂异常能减少CHD（National Heart Foundation of Australia 2001）。然而，没有专门的研究去评估伴AER 增高的2 型糖尿病患者进行调脂治疗对肾脏终点的影响。因此，今后需要进一步的研究去评估他汀和贝特类对微量或大量蛋白尿患者的尿蛋白和肾功能的影响。这类研究结果出现之前，我们无法确定是否纠正血脂异常本身具有肾脏保护作用。此外，不同调脂药（如他汀或贝特类）对肾脏终点的作用也不清楚。

血脂异常是2 型糖尿病人群中一个常见问题，尤其是伴有CKD 的患者，它是不良心血管预后的一个重要危险因素。而且，降低2 型糖尿病患者的LDL-C 水平能够对心血管事件和死亡起到一级和二级预防作用（Costaetal,2006）。降脂治疗的益处更多体现在不良心血管预后绝对风险增加的人群中。

总结—2 型糖尿病患者慢性肾脏疾病的预防与管理

● 2 型糖尿病与ESKD 存在强相关性，预防2型糖尿病的治疗也就能够预防CKD。

● 有效控制血糖已经显示出能够延缓2 型糖尿病患者的CKD 进程。一些证据提示，将糖化血红蛋白降至低于2 型糖尿病管理推荐目标水平对CKD 具有更多益处。但是，也有证据提示，更低的血糖控制目标并不会进一步降低心血管风险甚至反而会增加心血管风险。此外，更低的血糖控制目标还伴随着严重低血糖事件的增加。

● 血压升高与2 型糖尿病患者蛋白尿发生具有强相关性。高血压治疗显示出对CKD 和CVD 的进展速度都有影响，因此无论从预防还是管理的角度，血压都是一个需要重点关注的指标。

● 有证据显示，作用于肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物（如ACEI 和ARB）具有超出降压本身的肾脏保护作用。因此，这类药物成为2 型糖尿病患者降压治疗的优先选择，而且也被用于血压正常的2 型糖尿病患者。

● 血脂谱异常与2 型糖尿病患者的进展和严重性具有强相关性。鉴于血脂异常与CVD 的强相关性，2 型糖尿病患者无论是否存在CKD 都被建议接受血脂管理。无证据提示CKD 管理需要专门的血脂管理策略，也无证据提示降脂能够预防2 型糖尿病患者CKD 的发生或延缓其进展速度。

● 证实饮食干预对2 型糖尿病患者CKD 进展有长期作用的证据有限。一些证据提示，限制蛋白摄入可能对CKD 进展速度存在影响，但这些干预的临床应用受到质疑。然而，饮食和生活方式干预对于2 型糖尿病和CVD 风险的管理很重要，因此不论是否存在CKD，都应当成为风险因素管理中的一部分。

● 在观察性研究中，吸烟被确定为CKD 进展的独立危险因素。此外，吸烟还是其他一系列不良结局的强危险因素，其中包括CVD。因此，不论是否存在CKD，个体化的戒烟计划都是一项重要内容。

第三部分：成本效益与社会经济学影响问题

2 型糖尿病患者预防和管理慢性肾脏疾病是否具有成本效益？社会经济学影响如何？

建议与实践要点见前文（本刊2011年第2期）。

证据

* 成本效益研究支持对2 型糖尿病患者筛查微量白蛋白尿和对血压升高的患者使用ACEI 和ARB 进行强化治疗。

* 社会经济状况是2 型糖尿病患者中CKD 的一个独立危险因素。

Ⅲ级证据

* 社会经济状况与获得的基础医疗护理减少和医疗资源使用水平低相关，这可能与2 型糖尿病患者CKD 预后更差有关。

Ⅳ级证据

背景—2 型糖尿病患者预防和管理CKD 的成本效益与社会经济学影响

成本效益

微量白蛋白尿是一种无症状状态，影响着20%～40%的2 型糖尿病患者。这其中，大约只有20%的患者依据当前标准属于血压正常。而血压正常患者的微量白蛋白尿进展速度明显要比高血压患者慢。ESKD 可导致患者的生活质量显著降低，其花费是巨大的，而且会增加死亡率，澳大利亚透析患者死亡率大约为15/100 患者-年（Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 2007）。据Palmer 等人的一项临床综述，有血压升高和显性肾病的2 型糖尿病患者的死亡风险是无肾病患者的3.29 倍。按照澳大利亚卫生部提供的数据，用于ESKD 的医疗费用每年增加五千万澳元，到2010年将超过8 亿澳元（Cass 等,2006）。费用增加主要是因为依赖透析的患者越来越多，大约每人每年花费4～4.5 万澳元（Craig 等,2002）。上述用于ESKD 的预算费用还不包括伴发疾病（如CVD）的相关花费以及其他与ESKD 相关的间接开销或非卫生部门的支出(Cass 等,2006)。

与之相似，在美国，来自ESKD 的直接费用增加也是15 种2 型糖尿病并发症中最多的。美国用于ESKD 的花费为每人每年53,659 美元。相比之下，一次缺血性卒中事件的花费为40,616 美元，每年的护理费用为9,255 美元；一次心梗事件的花费为27,630 美元，每年的护理费用为2,185 美元。

2 型糖尿病患者不同预防阶段的成本效益未被进行过比较。据估算，在2 型糖尿病的自然病程中，17%的患者将发展到终末期肾衰竭，而39%的患者将发生心血管并发症。后者在伴微量白蛋白尿的老年2 型糖尿病患者中应被优先考虑，HOPE 研究提示，在该亚组中，单从大血管保护作用来说，ACEI 也是应当使用的(The HOPE Study Group 2000)。

ACEI 和ARB 治疗可减少由微量白蛋白尿进展到显性蛋白尿的几率和由显性蛋白尿进展到ESKD 的 几 率（Strippoli 等,2005；Strippoli等,2006）。然而，ACEI 或ARB 对2 型糖尿病患者肾功能的长期益处（治疗10年以上）仍不清楚。此外，在评估两类药物对血压正常的伴微量白蛋白尿2 型糖尿病患者的作用时应同时考虑其潜在的心血管益处。

Boersma 等人（2006）的综述关注了伴肾病的2 型糖尿病患者进行ARB 和ACEI 治疗的药物经济学。相比于传统治疗，ARB 治疗不论从健康获益还是从减少费用方面都表现出明确的优势，这其中主要是因为透析和移植的费用巨大。由于缺乏比较ACEI 和ARB 的头对头研究，ACEI 的经济益处尚不清楚。

对尿蛋白正常的伴高血压的2 型糖尿病患者进行强化降压可减少微量白蛋白尿发生率已经得到证实。随着高血压起始治疗阈值的降低，糖尿病肾脏疾病各阶段之间的转变率在今后将会明显降低。

需要重点注意的是，成本效益分析中所采用的假设。成本效益分析的一个主要问题就是能否外推至不同人群，现实与研究人群之间在花费、风险因素和治疗效果等方面都存在差异。

社会经济学影响

社会经济差异对健康的影响体现在很多方面，社会经济地位低的个体将面临更高的患病率和死亡率（Bello 等,2008）。由于社会经济学因素会影响到2 型糖尿病患者CKD 预防和管理的效果，因此各大指南都很重视社会经济学证据。2 型糖尿病发病率的增加已被确定为澳大利亚ESKD 发生率增加的首要原因（Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 2007 ；Dunstan 等,2002）。糖尿病病程、年龄、血压控制和血糖控制被确定为澳大利亚人群发生蛋白尿的独立危险因素（Tapp 等,2004）。因此，考虑到社会经济学因素对2 型糖尿病患者CKD 的诊断、预防和管理的影响，临床医生需要去识别影响2 型糖尿病发生发展、影响糖尿病未诊断率、或导致高血压和血糖控制差的社会经济学因素，因为影响2型糖尿病诊断和管理的社会经济因素必然也是影响CKD 管理的重要因素。关于2 型糖尿病预防、识别和诊断的社会经济学影响的相关证据在其他2 型糖尿病指南中都有论述，本指南仅关注于专门与CKD 相关的一些因素。

社会经济状况可影响2 型糖尿病患者的CKD诊断、预防和管理，主要包括以下几方面（Cass 等,2004）：

* 获取医疗服务的条件差异

* 医疗服务标准的差异

* 转诊和/或专科治疗延迟

* 治疗依从性差异

* 治疗效果的差异

* 风险因素（如吸烟）发生率差异

来自贫困地区的患者和迁移人口受到2 型糖尿病和CKD 的影响更大。导致这些人群中ESKD 发生率高的因素包括遗传易感性、糖尿病发病年龄、血糖控制、血压升高、肥胖、吸烟、社会经济因素等等。在澳大利亚人群中，土著民的2 型糖尿病、蛋白尿和ESKD 负担更重，是卫生医疗系统中最被忽视的人群。

1991～2001年间，土著澳洲人的ESKD 病例有47%归因于糖尿病肾病，而非土著民中该比例仅为17%。然而，两类人群中普遍的低肾脏活检率（约20%）提示糖尿病肾病所占比例可能存在一定误差。

土著澳洲人还具有较高的共病率，使其总体健康状况更差。不过需要指出的是，2 型糖尿病仍然是土著民ESKD 的最大元凶（McDonald 等，2003a；McDonald 等，2003b）。

Cass 等人（2002）指出，有关社会经济状况与ESKD 发生率之间关系的证据并不一致。一项评估首都地区社会经济水平与ESKD 发生率相关性的研究显示，越贫穷的地区ESKD 发生率越高（Cass 2002）。一项评估土著澳洲人（地区水平）社会经济水平与ESKD 发生率相关性的类似研究显示，社会经济总体情况与ESKD 存在强相关性。土著民接受肾病专科治疗的时间更晚，而转诊晚与ESKD 死亡率增加相关，这种情况在落后地区更为常见。此外，土著ESKD 患者中对自身CKD 认识不足导致缺乏治疗依从性（Anderson 等，2008），这也是CKD 护理预后差的危险因素之一。

总结—CKD 预防的成本效益和社会经济学影响

● 充分证据支持对CVD 三大风险因素进行筛查和积极管理，它们是糖尿病、高血压和蛋白尿。

● 由于预期能减少CVD 事件和进展到ESKD的人数，2 型糖尿病患者筛查蛋白尿已经被认定具有成本效益，既能延长寿命又能提高生活质量。

● 使用ACEI 和ARB 治疗蛋白尿是减少CVD终点和延缓发展至ESKD 进程的具有成本效益的手段。

● 伴微量白蛋白尿的血压正常2 型糖尿病患者接受ACEI 和/或ARB 治疗的成本效益仍有待证实。

● CKD 的患病率和发病率与社会经济状况存在关联，社会经济条件差是2 型糖尿病患者CKD的一个独立危险因素。

● 社会经济条件差增加CKD 风险的机制尚不完全清楚。但是，社会经济条件差会影响患者获取和使用医疗服务，从而限制了能够预防或延缓CKD 进展的干预治疗的执行能力。[完]