糖尿病患者CVD管理的药物治疗

彼得

流行病学资料

全球2型糖尿病的流行率持续增加，至2030年，2型糖尿病患者的人数可能会达到36，600万，而且这个数据还可能被低估了。肥胖、2型糖尿病和高血压，使心血管事件的发生时间越来越早。糖尿病是重大的公共卫生问题，需要更积极的管理，包括其并发症。

糖尿病并发症中最威胁生命的当属心血管疾病(CVD)，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的CVD相关死亡风险增加2～4倍。实际上，Doshi等进行的队列分析结果显示，糖尿病患者的CVD风险和全因死亡率最高。糖尿病增加CVD风险，可能涉及到多个因素，以及各种代谢因素。这些代谢因素包括：高血糖、不断积累的晚期糖基化终末产物 (AGEs)、高水平的游离脂肪酸以及血脂异常，这些因素很容易就会导致内皮细胞功能紊乱，进而加速动脉粥样硬化。

内皮细胞功能紊乱可导致血糖控制不佳。实际上，2型糖尿病患者在检测出血糖控制不佳之前，内皮细胞受损也许就已经存在。这对于糖尿病患者很重要，因为，有几项研究结果显示，血糖控制不佳，特别当涉及到胰岛素抵抗、血脂异常以及高血压时，很容易发生急性心肌梗死（AMI）。此外，许多糖耐量减低和2型糖尿病的诊断，仍未使用目前WHO建议的诊断标准。这些资料强调，我们有必要改进筛查策略，因为，据ADA资料，美国现在有2，360万糖尿病患者，其中约有25%的人未察觉自己有糖尿病。最近，一项研究结果显示，2007年，在美国有约630万成人未察觉自己有糖尿病，这将造成180亿美元的经济负担。

改进筛查策略主要是为了，能够检出比目前多的糖耐量受损和2型糖尿病患者数量，并降低这些患者的CVD风险。对于已确定的危险群体，医务人员应着手开始进行疾病的管理，措施很可能涉及到膳食结构干预、增加体育运动以及使用口服降糖药。

筛查程序的第一阶段，是选择存在风险因素的群体，这些风险因素包括：年龄、BMI、存在合并症、糖尿病家族史、糖耐量减低、种族、以及血糖检测后的药物治疗。目前，评估血糖控制最常用的是FBG的检测，因为它的可变性更小（和OGTT相比），更方便（和检测HbA1c值相比）。研究发现，对于肥胖的2型糖尿病儿童，FBG和HbA1c的检测具有良好的预测价值。当和CVD风险密切相关时，最好检测HbA1c水平。

对于糖尿病患者，一些CVD风险因素可以进行适度“修正”，措施包括：①糖耐量减低获得更早诊断，②适当采用一些治疗方法。使用的逐步筛查程序包括：①风险得分，②任意血糖或空腹血糖的检测，③HbA1c检测或OGTT试验，④适当的治疗高血糖、高血压以及血脂异常，以预防动脉粥样硬化。

内皮细胞受损

血管内皮细胞是血管内外物质交换最初的物理障碍，因此，它经常第一个受到高血糖的影响。在健康人类，内皮细胞扮演了一个关键的角色，它可以通过分泌各种化学介质来调节血管的张力和血流。内皮细胞功能紊乱，在代谢综合征和胰岛素抵抗最早期就存在，也许还包括2型糖尿病最初发病的几年。虽然，很难证明，糖尿病患者的内皮细胞功能紊乱和CVD之间存在一个因果关系，但是，筛查、检测和治疗内皮细胞功能紊乱，在理论上有许多健康的益处。较早确定内皮细胞功能紊乱至关重要，因为它先于动脉粥样硬化出现。

在代谢综合征、胰岛素抵抗和2型糖尿病背景下，不断累积的证据支持，CVD和内皮细胞功能紊乱之间可能存在相关性。最近，一项回顾性的研究结果表明，内皮细胞功能紊乱存在各种不同的机制。目前认为，在合并有动脉粥样硬化的糖尿病患者，AGEs是内皮细胞功能紊乱的一个主要因素。这些AGEs最终可导致细胞不可逆的损伤。AGEs对内皮细胞的损伤，是由它们自身受体（RAGE）的相互作用以及不断增加的氧化应激介导的。高血糖增加内源性自由基生产、增加氧化应激和蛋白激酶C的活性、抑制NO生产，最终可能会导致内皮细胞的损伤。高血糖可能还可导致内皮素-1的释放，进而产生血管收缩、血管平滑肌细胞生长、血管重建加强，最终形成了促炎状态。代谢综合征和2型糖尿病的共同特征，外周胰岛素抵抗，可能和高水平的游离脂肪酸以及血脂异常（低水平的HDL，小颗粒的LDL）相关。这些小微粒的LDL占据了血管壁，使氧化和致动脉粥样硬化更容易。高水平的C-反应蛋白(CRP)与高胰岛素血症相关；通过抑制eNOS，进而导致血管生成受损和慢性局部缺血，高水平的CRP可能还和内皮细胞功能紊乱相关。血浆CRP水平也许可以用来预测胰岛素抵抗和2型糖尿病的进展。

已确定，血管内皮细胞功能障碍在CVD发挥着中心作用，因此，内皮功能检测，也许可以用作CVD的生物标志物。内皮细胞功能的检测方法包括：①检测细胞对血管活性药物的反应，②检测内皮依赖性血管舒张功能。虽然，内皮细胞功能评估最准确的是使用状动脉内多普勒( ICD) 超声技术，但是，使用最广泛的是肱动脉超声，因为后者是非侵入性的。在糖尿病患者，对于明确CVD风险和药物治疗后的益处，内皮细胞功能测试可能是一个有用的工具。

药物治疗方案

对于糖尿病患者的CVD管理，药物干预的主要目标是：(1)维护内皮细胞的功能，治疗高血糖，(2)对血脂异常和高血压进行强化管理，血压目标值为<130/80mmHg。

根据之前的讨论，对于糖耐量减低、胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的CVD管理，药物治疗的关键一定是保持内皮细胞的功能。2型糖尿病患者的内皮细胞功能紊乱的主要因素很可能是高血糖，鉴于此，高血糖必须积极处理。除了保持血糖正常，临床工作者必须也要重点处理血脂异常和高血压，因为它们同样容易导致内皮细胞功能紊乱。在2型糖尿病患者，仅仅进行药物干预，而不进行生活方式/行为的干预（包括戒烟），不可能使CVD风险降到最低。实际上，有研究结果表明，结合行为方式的多因素干预，特别是对于2型糖尿病患者，可以降低全因死亡和CVD风险。

目前认为有6类药能够改善血管内皮细胞功能，同时对高血糖、高血脂和高血压也有治疗的效果；这6类药物包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、贝特类、RAS抑制剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿药。这里我们对相关资料进行了回顾，证实了这些药物用于糖尿病患者的CVD管理，主要是在降低患者的氧化应激和对内皮细胞功能的保护。

他汀类

他汀类能有效抑制HMG-CoA还原酶，后者是胆固醇生物合成限速步骤中所需的酶。胆固醇生物合成产量降低，导致了肝脏LDL受体的表达代偿性上调，以及肝脏LDL-C生产下降。大量的资料证明，他汀类可以降低LDL-C水平（幅度达到20%～35%）和循环甘油三酯水平，还可以使HDL-C水平适度增加。他汀类可以降低高胆固醇患者的胆固醇水平，进而使患者获得预防冠心病以及减少局部缺血（可能会导致心率失常和其他严重的心脏问题）的益处。此外，他汀类可以降低非CHD患者的CHD风险。

除了可以降低血浆LDL-C水平之外，他汀类还有其他正面的健康益处。例如，阿托伐他汀（atorvastatin），无论降脂效力，已被证实可以降低C反应蛋白水平至少达30%，进而改善了血流介导的血管舒张功能或内皮依赖性血管舒张功能。

但是，这类药对内皮细胞功能的影响，仍存在许多尚未解决的问题，建议进行进一步的研究。有些研究者认为，他汀类对糖尿病患者甚至还包括胆固醇水平正常的健康群体的内皮细胞功能有益。还有些研究者认为，是抗炎、抗血栓和抗氧化作用改善和重建了内皮细胞功能。相反，一些文献资料显示，他汀类对2型糖尿病患者的内皮细胞功能没有治疗作用，还有一些资料显示，阿托伐他汀不能逆转受损的内皮细胞功能。

贝特类

降脂药物贝特类(gemfibrozil、fenofibrate、clofibrate和bezafibrate)作用于PPAR-α(包括肝脏、肌肉和脂肪组织)。此类药物一般和他汀类联合应用，能够显著降低循环甘油三酯和小密集LDL的水平，同时还增加循环HDL的水平，仅有轻微的横纹肌溶解的风险。

除了降脂作用之外，贝特类还可以抑制载脂蛋白B100（已知LDLs可致动脉粥样硬化，载脂蛋白B100是LDLs的关键组分）合成以及增加其清除率。这类药物还可以增加胰岛素的敏感性以及血流介导的血管舒张，降低C -反应蛋白的水平。Fenofibrate被证实可以上调基因eNOS（内皮型一氧化氮合酶）的表达，这至少可以部分解释，它可以改善2型糖尿病患者的内皮细胞功能和延缓动脉粥样硬化进展的原因。贝特类还可以降低氧化应激和炎症，从而改善了内皮细胞功能。

RAS抑制剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对保持正常的血压至关重要。肾素是由肾小球中的入球小动脉上的近球细胞所分泌，在肾灌注压下降的背景下，它激活血管紧张素原（无活性）生成血管紧张素Ⅰ。后者被ACE（血管紧张素转换酶）在肺脏中降解成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ有较强的缩血管作用（可使血压升高），能够刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，降低NO水平，最终导致血管内皮的损伤。在糖尿病患者，通过在多个水平抑制RAAS以控制血压和降低由此导致的器官损伤，很常见；肾素直接抑制剂、ACEI和ARBs，都是利用了RAAS潜在机制的降压药。

低分子量的阿利吉仑（aliskiren）于2007年被FDA批准用于治疗高血压，是一种新型非肽类肾素抑制剂。它能够有效的竞争性抑制蛋白酶，最终降低血浆肾素活性(PRA)和血管紧缩素I的水平；这至少部分解释了该药物的降压作用。Aliskiren是一种具有高度亲和力的水溶性肾素抑制剂，和同类的其他药物比较，其口服制剂的作用时间较长，生物相容性也更好。与安慰剂比较，aliskiren (150mg和300mg，一天一次)可以使血压显著下降。已证明，在高血压患者，Aliskiren降压作用的效力和ACEI、ramipril以及ARBs（losartan、irbesartan和valsartan）等效。

ACEI可以降低血管紧缩素II的生产，降低外周胰岛素抵抗，诱导血管舒张；但是和ARBs（也是抑制血管紧缩素II的生产）不同，它对心脏没有反射性刺激。在糖尿病患者，ACEI和ARBs已被广泛用于管理高血压，而噻嗪类利尿剂的使用仅限于低剂量。实际上，ACEI和ARBs经常首先考虑用于合并有高血压的糖尿病患者，尤其是较年轻的患者。

除了降压作用之外，ACEI还能改善内皮依赖性的血管舒张。此外，ACEI还能增加内皮细胞对胰岛素刺激的作用，以及上调脂联素基因的表达。虽然它们可以降低外周胰岛素抵抗，但是对C反应蛋白水平没有影响。

用于管理糖尿病患者的高血压药物，ARBs安全有效。ARBs可用于治疗糖尿病肾病、微量蛋白尿、代谢综合征、心衰以及脑卒中预防。因为，此类药物可以延缓动脉粥样硬化斑块的进展、抑制血小板聚集以及预防心房纤维颤动。最近，有研究显示，ARB类药物irbesartan在降压方面的效力高于同类的其他药（losartan和valsartan），类似于ACEI，但副作用较低。虽然ARBs对内皮细胞的作用仍有很多争议，但是这类药物已被证明可以改善氧化应激和增加NO介导的血管舒张作用。

ACEI和ARBs都可以有效减少糖尿病的大血管和微血管并发症，但是，对于合并有肾病的糖尿病患者，在降低全因死亡率方面，ACEI优于ARBs。有研究显示，在合并有肾病的糖尿病患者，ACEI降低全因死亡率达20%；这部分可以归因于CVD事件的降低；而相比之下，ARBs并没有显著降低此类人群的全因死亡率。一般不建议ACEI和ARB联合使用，因为，和作用机制类似的联合用药相比，作用机制不同的联合用药的效果更好。此外，作用机制相似的2种药物联合使用时，副作用会比不同作用机制的联合用药时更严重。例如，使用2种RAS抑制剂，可能会导致血钾升高，肾小球滤过率降低。虽然ACEI和ARB联合用药，和显著降低的CVD原因死亡没有相关性，但是会导致蛋白尿增加。

β阻滞剂

β阻滞剂用于治疗高血压已经有很长的历史了；然而，目前的数据并不支持β阻滞剂可以作为一线用药。β阻滞剂被证明能够有效治疗心房颤动和心室颤动，而这2种心率失常在糖尿病患者很常见。此外，此类药物的几种新药(labetalol、carvedilol和nebivolol)显示出了额外的健康益处，用作心血管治疗药物时更有优势。这些药物现在已被批准用于美国患者。对于CAD患者，β阻滞剂可以抗动脉粥样硬化的潜力和降低C反应蛋白水平。对于β阻滞剂保护内皮细胞功能的作用，有大量的资料可查，结果显示此类药物在降低氧化应激和抗炎方面的效力并不一样。例如，在高血压患者，carvedilol抑制氧化应激和减少炎症（通过检测C反应蛋白水平）的效力优于propranolol，可能是由于carvedilol能够阻断2种（α和β）肾上腺素能受体。它对胰岛素抵抗还能发挥有利作用。

在某些情况下，β阻滞剂可能是禁忌，因为它们可能会对糖尿病患者的血糖和血脂产生不利影响。β阻滞剂可以抵消低血糖即将发生时儿茶酚胺释放的保护作用，并且增强外周组织的胰岛素抵抗。有趣的是，能够阻断α和β肾上腺素能受体的carvedilol，可以增加血管舒张和胰岛素敏感性。此外，不同于许多β阻滞剂，carvedilol对HbA1c水平没有不利影响，并且还可以显著降低微量蛋白尿。Nebivolol是一种新的β1受体阻断剂，它可以增加NO介导的血管舒张，而此类别的另一种药物metoprolol，可以导致血管收缩和增加胰岛素抵抗。实际上，Nebivolol也许可以作为糖尿病患者的降压药，因为它有一个双重机制，即，能够高效阻滞β1受体和增加内皮细胞NO的生产。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂（又称钙拮抗药）已被广泛用于高血压的治疗，能够抑制钙离子进入心脏和血管的肌细胞（这些肌肉需要钙离子才能收缩）。支持钙通道阻滞剂对内皮细胞功能有有利影响的证据，仍存在矛盾；在动物模型，此类药物可以降低氧化应激和增加内皮依赖性血管舒张作用。实际上，Amlodipine可能可以上调NO合酶基因的表达。有些研究结果表明，这类药物可以增加内皮依赖性血管舒张作用，但是最近有更多的研究结果否认了这一结果。在高血压患者，efonidipine（目前在美国还没有被批准使用）的降压效果和nifedipine非常相似,但是两者比较，efonidipine对内皮细胞功能的益处更多。

利尿剂

顾名思义，利尿剂有利尿作用，但是此类药物的降压作用，独立于它对血容量的作用。目前的指南建议使用廉价的噻嗪类利尿药，可以单一用药，也可以和其他类药物联合使用，并可以作为无并发症高血压的一线用药。然而，2型糖尿病患者使用利尿药管理高血压，因为它对糖耐量的不利影响，一直被质疑了很长时间，尚没有研究结果显示利尿剂可以改善内皮细胞功能。因此，在过去的几十年里，利尿剂的使用率一直在下降，在单独使用利尿剂的基础上，增加ACEI或ARBs，都可以降低或防止利尿剂单一用药导致的糖代谢异常。这些利尿剂导致的糖代谢异常在代谢综合征患者中最明显。实际上，欧洲高血压学会和欧洲心脏学会不再支持利尿剂用于代谢综合征患者的高血压管理。

联合用药

虽然目前的指南支持大多数无并发症高血压患者使用噻嗪类利尿剂，他们也承认，大多数高血压患者会需要至少2种降压药来达到目标血压值。已明确，2型糖尿病患者的强化治疗，就减少非致命性CVD风险而言，联合用药最有效，并且，多因素治疗是目前主要的治疗策略。实际上，在糖尿病患者，虽然并不是所有的联合用药都有相似的疗效，但是多因素治疗可以降低CVD事件达53%。

包括他汀类的联合用药，降低CVD风险最有效。在胆固醇高的高血压患者，和单一用药相比，Simvastatin和ARB类药物losartan联合使用，可以更加显著降低氧化应激和炎症导致的损伤。此外，和单一用药相比，联合用药可以增加胰岛素敏感性和改善内皮细胞功能。在2型糖尿病患者，ramipril和他汀类联合使用，对C反应蛋白水平和胰岛素敏感性的益处相似。此外，在合并有高甘油三酯血症的高血压患者，和单一用药相比，fenofibrate和ARB类药物candesartan联合使用，可以更显著增加C反应蛋白水平和内皮细胞功能，更显著减少炎症。

一些最新临床前数据开始公布aliskiren联合ACEI或ARBs的降压效果。有观察结果显示，在合并高血压的糖尿病患者，和单一用药相比，aliskiren联合ramipril的降压效果更好。和单一用药相比，aliskiren联合ramipril（高剂量）的降压效果更为有效。

生活方式/行为干预

本次审查涉及的药物治疗是不可能成功的，除非保证部分患者进行了生活方式干预，例如，增加体育活动、减重和戒烟。这些干预措施是糖尿病患者CVD管理的关键所在；但是，不幸的是，即使进行每周2次、30分钟/次的常规运动（可以使高血压患者的CVD风险降低30%），都很少有人这样做。

运动可以逆转内皮细胞功能。此外，糖尿病患者吸烟，可导致外周动脉疾病风险增加。大量的资料表明，高纤维饮食对糖尿病患者有益；然而，一些其他营养的益处并不明显。例如，已知，维生素C和维生素E联合使用可以改善内皮细胞功能，但是当这2种维生素单独摄入时，相关益处并没有被观察到。烟酸(维生素B3)可以促进小颗粒的LDLs转换到正常大小的LDLs，并且还可以提高细胞外脂蛋白脂肪酶活力，但是它可能会使糖尿病患者的血糖升高。氨基酸和L-精氨酸对糖尿病患者的内皮细胞功能有利，并且还可以诱导肾脏血管的血管舒张。

未来展望

2型糖尿病在世界范围内迅速蔓延，这可以归咎于目前肥胖的流行、体育运动不足、以及高热量高脂肪低纤维食物摄入过多，这个问题在不久的将来依然是主要的公共健康问题。为了减慢糖尿病的上升趋势，多因素治疗被证明最有效。这种方法运用的是预防性策略，重点在提高筛查技术，以生活方式/行为干预为基础上进行联合用药（使用可以提高内皮细胞功能和NO生物利用度的药物），以延缓动脉粥样硬化和CVD的进展。此外，应对以内皮细胞功能和NO生物利用度为靶点的新药进行调查研究。