粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎患者的疗效和起效时间的研究

钟文伟 赵云峰 黄锦葵 谢怡 陈霞

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻咽喉-头颈外科的常见病之一，临床上表现为鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进，查体可见鼻腔黏膜苍白、水肿为主要特点。近年发病率有增加趋势，且能增加鼻窦炎、中耳炎和支气管哮喘的发病机会，严重影响患者的生活质量。尘螨被认为是变应反应性疾病的重要致敏原，而笔者在对湛江地区变应性鼻炎患者的变应原研究中也提示了粉尘螨是主要变应原[1]。湛江属亚热带的海滨城市，空气温暖、潮湿，适宜粉尘螨生长繁殖，有效避免接触粉尘螨变应原相当困难，故应对尘螨皮试阳性的变应性鼻炎患者进行特异性免疫治疗，从病因治疗上影响变应性鼻炎自然进程。我院从2007年4月引进舌下特异性免疫(sublingual immunotherapy，SLIT)疗法并在湛江市率先开始对尘螨过敏的部分变应性鼻炎患者采用粉尘螨滴剂进行SLIT治疗，取得了较好的临床疗效，同期进行了粉尘螨滴剂治疗AR患者的起效时间及累计剂量的研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本组病例来自我院2007年4月至2010年12月耳鼻咽喉-头颈外科门诊，临床诊断变应性鼻炎并且尘螨皮肤点刺试验阳性的患者，采用粉尘螨滴剂舌下含服免疫治疗满25周以上，有定期随访资料。302例患者中，男191例，女111例。病程1～35年。年龄4～65岁，其中14岁以下93例，变应性鼻炎合并哮喘或变应性结膜炎65例。

1.2 治疗方法对尘螨皮肤点刺试验阳性的变应性鼻炎患者(以组胺阳性丘疹大小为标准判定结果，“++”或“++”以上判定为阳性)，采用由浙江我武生物科技有限公司生产的“粉尘螨滴剂”1-5号(国药准字S20060012)舌下含服，前期1～3周服用剂量递增:即1～3号，1次/d，第1周用1号(粉尘螨滴剂蛋白浓度为1 μg/ml)，第2周用2号(蛋白浓度为10 μg/ml)，第3周用3号(蛋白浓度为100 μg/ml)。1、2、3号每周7 d剂量依次为1、2、3、4、6、8、10滴，40μl/滴;第4～5周含服4号(蛋白浓度为333 μg/ml)，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;第6～52周14岁以下儿童继用4号，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;14岁以上患者用5号(蛋白浓度为1000 μg/ml)含服，1次/d，2滴/次，40 μl/滴。

1.3 疗效判断所有接受粉尘螨滴剂舌下免疫治疗的患者，用药前及用药后不同时期(一般为间隔2-3周)进行一次随访及临床评估，均在免疫治疗患者档案上登记患者的症状评分、体征评分、用药情况及不良反应等。根据变应性鼻炎疗效评定标准[2]对变应性鼻炎患者进行临床疗效分析和起效时间及累计剂量的研究。症状计分方法:喷嚏(一次连续个数)是3～5、6～10、≥11分别分级计分为1分、2分、3分，流涕(每天擤鼻次数)是≤4、5～9、≥10分别分级计分为1分、2分、3分，鼻塞表现有意识吸气时感觉、间歇性或交互性、几乎全天用口呼吸分别分级计分为1分、2分、3分，鼻痒表现间断、蚁行感但可忍受、蚁行感难忍分别分级计分为1分、2分、3分。体征计分标准:下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为1分;下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙，记录为2分;下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，记录为3分。治疗前后症状和体征评分的总合，改善的百分率按下列公式评定变应性鼻炎的疗效:治疗前总分-治疗后总分/治疗前总分100%，≥66%为显效，65%～26%为有效，≤25%为无效。同时注意治疗中的不良反应，不良反应包括口唇痒、胃肠道不适、皮疹、腹泻、疲劳等，严重不良反应包括过敏性休克危及生命、死亡。

2 结果

302 例变应性鼻炎患者，均进行粉尘螨滴剂免疫治疗了25周以上，资料完整，其中105例随访1年以上。按照中华医学会耳鼻咽喉科学分会2004年制定变应性鼻炎的疗效评定标准，302例舌下含服粉尘螨滴剂免疫治疗的患者中171例(56.6%)于用药的10周内起效(10周用药的累积计量为4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周药物起效的免疫治疗患者人数分别为25、40、52、33、20例，第6周为药物起效的高峰期。随访1年以上的105例患者中显效24例，有效62例，无效19例(图1)，有效率为81.9%。整个治疗期间，共发生不良反应11例，其中5例次主诉有口腔发痒，3例次主诉胃肠道不适，1例次出现局部皮疹，1例用药1周有低热，1例用药6 d时哮喘小发作，11例均发生于用药的递增期，未给予特殊处理，停药1周症状完全好转，继续治疗无不良反应，未发生严重不良反应。

3 讨论

变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。近年来，全球变应性疾病的发病率呈上升趋势，已引起社会的重视。据此，2001年世界卫生组织(WHO)组织相关领域专家制定了“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(Allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)的全球诊疗参考文件，并着重强调了特异性免疫治疗用于AR治疗的重要性，强调“对症+对因”的治疗方案是AR患者摆脱疾病困扰的根本解救办法[3-4]。而舌下特异性免疫疗法因具有与传统皮下注射相似的疗效和更高的安全性，成为WHO提倡的针对变应性鼻炎的新疗法。此疗法是让患者由低剂量开始舌下含服特异性变应原制剂，剂量逐渐增加，达到维持量后维持足够疗程的一种治疗方法。其发挥疗效的免疫学机制尚不完全清楚。可能通过变应原疫苗启动T细胞应答，导致血液循环中抗体水平尤其是变应原特异性IgG4改变，或者导至产生IL-10+Treg细胞，抑制变应性炎性反应。其他可能的机制还包括促进向Thl反应的免疫偏移，或是使变应原特异性T细胞克隆凋亡或失能，从而达到使偏移的免疫系统恢复到平衡状态的目的。因此，SLIT属于对“因”治疗[5]。在免疫治疗期间部分患者有鼻炎症状发作，在急性发作期可合并使用抗组胺药、喷鼻激素等对症治疗，缓解期予以减量维持或间歇用药。

对于舌下特异性免疫疗法，文献关于深入研究临床用药的指导治疗方案方面的报道不多，而在临床实践中，SLIT的起效时间和累计剂量是进行治疗的重要临床参考指标，对临床医师治疗方案有指导意义。本研究显示302例舌下含服粉尘螨滴剂免疫治疗的患者中171例(56.6%)于用药的10周内起效(10周用药的累积计量为4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周药物起效的免疫治疗患者人数分别为25、40、52、33、20例，第6周为药物起效的高峰期。研究提示变应性鼻炎患者舌下含服粉尘螨滴剂的治疗时间较快，在10周内超过50%的患者起效，出现临床症状和体征的改善，临床医师就可以根据该起效时间节点，较早地调整综合治疗方案，逐步减少对症治疗药物的种类和剂量，这样不影响患者生活质量而最大化地减轻患者的经济负担，也增加患者对免疫治疗的信心和顺应性。而在药物起效前的较短时期，为较好的控制症状，且提高患者免疫治疗的顺应性，应给以患者足够的对症治疗。本研究还发现药物起效12～16周后部分患者出现症状和体征评分的升高，这种药物起效后鼻炎发作可能患者免疫治疗后自身免疫调节有关，临床医师可予对症治疗加强控制。通过免疫治疗起效时间的明确，临床医师可依据它制定不同治疗时期的“对症+对因”综合治疗方案，尤其是临床合并对症药物剂量的增减，适当降低治疗的直接或间接的治疗成本，使患者其有较好顺应性完成整个免疫疗程，减少脱落率。

Nerin N.Bahceciler等曾对舌下给药治疗患有变应性鼻炎和过敏性哮喘的的儿童进行了6个月的临床观察，研究发现经过舌下给药治疗，临床症状得到了很好的改善，血清总IgE水平也降低，并且未发现任何不良反应;C.Lombardi等对舌下给药治疗方式的安全性进行了长达3年的研究，发现舌下给药方法疗效确切、用药安全，未发生严重不良反应[6-8]，国外对舌下特异性免疫疗法的疗效和安全已得到肯定，故此2001年世界卫生组织正式推荐舌下含服特异性免疫治疗作为替代传统皮下注射的脱敏疗法。本研究随访1年以上的105例患者中显效24例，有效62例，无效19例，总有效率为81.9%。与国内李祖望[9]、黄学勤[10]等的研究结果相符，舌下含服粉尘螨滴剂免疫治疗变应性鼻炎是有效的。整个治疗期间，共发生不良反应11例，无严重不良反应发生。该舌下特异性免疫疗法是较安全的，因此认为舌下特异性免疫治疗具有很好的临床应用价值，值得推广。本研究存在一定的问题:本研究显示舌下免疫治疗1年具有良好的疗效及安全性，更长时间的情况需进一步研究评估中;未加入免疫学指标包括血清sIgE、sIgG4水平的评估;未设立对症药物或安慰剂对照组以对比。这些都需要在以后的研究中不断改进。

[1]钟文伟，赵云峰，黄锦葵，等.412例湛江地区变应性鼻炎患者变应原点刺试验结果分析.广东医学院院报，2008，26(4):439-440.

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[6]C.Lombardi，S.Gargioni，A.Melchiorre，A.Tiri，P.Falagiani，G.W.Canonica，G.Passalacqua，Safety of sublingual immunotherapy with monomeric allergoid in adults:multicenter post-marketing surveillance study，Allergy，2001:56:989-992.

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[9]李祖望，许昱，陶泽璋，陈婉仪，邓爱玲，孔勇刚.标准化尘螨变应原疫苗舌下免疫治疗变应性鼻炎的临床研究.中国耳鼻咽喉头颈外科，2010，17(1):4-6.

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