关于《职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准》（GBZ 69-2011）的探讨

宋 莉 李晓军 石冬梅

黑龙江省第二医院

卫生部于2011年4月13日发布了《职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准》（GBZ 69-2011），替代《职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准》（GBZ 69-2002），并将于2011年10月1日正式实施。

《职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准》（GBZ 69-2002）颁布实施以来，在临床的诊断和治疗中发挥了积极的作用。但是，在实际应用中也发现原标准的分级中观察对象与三硝基甲苯（TNT）轻度和中度中毒的界定有重叠部分，诊断依据的实验室指标也较局限。随着诊断技术的发展，腹部超声的应用技术已非常成熟，而在标准中的引用欠完善，未发挥其独特的、敏感的和客观的诊断作用。此外，TNT对神经系统的影响在标准中也缺乏相应的体现。

因此，2008年8月卫生部卫生政策法规司委托我院负责修订GBZ 69-2002，山东省劳动卫生职业病防治院和辽宁省职业病防治院共同参与，开展修订工作。结合近20年发表的关于TNT中毒、TNT作业接触人群的相关检查文献和近期颁布的《职业性中毒性肝病的诊断标准及处理原则》，现将本次修订的主要内容介绍如下：

关于诊断原则

根据目前对TNT慢性毒性的研究，长期低浓度接触TNT，肝脏和眼是其毒作用的主要靶器官，此外，TNT对血液、心脏、神经系统和免疫均有不同程度的影响。统计文献中对6008名TNT作业人员的检查，达到观察对象的最短工龄为5个月，达到中毒标准的最短工龄为1年；其中TNT接触人群中出现头晕、乏力、神经衰弱症状的比率分别达到37.39%、31.38%和36.17%。因此结合我国目前的相关职业病法律、法规和职业卫生状况，诊断原则中维持了长期TNT接触史。而在正确使用标准的说明中强调了半年以上的接触史，增加了除常见的肝脏之外的TNT损害的靶器官血液系统和神经系统功能损害。使诊断原则既体现TNT的慢性的致病机制，以区别于短期接触导致的急性三硝基甲苯中毒，又表达出慢性TNT中毒是全身性疾病的特点。因生产环境中浓度与中毒的程度存在关联，故在修订标准时，仍将其列入诊断的参考条件中。

关于诊断及分级标准

根据动物实验和人群TNT中毒的文献报道，Ⅰ期白内障的发病时间最短5个月～1年，综合TNT对作业人员健康损害的文献报道，6008名受检人员作业工龄起点在1年以下和1年的为4224名，因此在慢性TNT中毒诊断原则中强调了“长期的三硝基甲苯职业接触史”，中毒起点诊断指标中，增加了“出现3个月以上持续加重的乏力、食欲减退、恶心、厌油、肝区痛等症状”和实验室指标“至少一项肝功能生化指标异常”的限制条件。

肝功能损伤程度参考我国慢性肝炎实验室生化指标异常程度的分级和慢性中毒性肝病诊断分级指标，考虑到慢性TNT中毒多靶器官毒性不同于职业性慢性中毒性肝病诊断标准中所列毒物，根据实际情况选择了部分应用广泛的生化指标，制定了规范性附录B中的表1“肝功能试验异常程度”，作为诊断分级的参照依据，为了判断的客观性，按照惯例规定肝功能试验异常程度可参照6项指标中的3项异常值确定。

因TNT是多个靶器官毒物，统计分析TNT接触人群的职业健康监护的资料显示患有头晕、乏力、神经衰弱症状的比率分别达到37.39%、31.38%和36.17%。诊断分级时考虑到神经衰弱症状缺乏客观诊断依据以及慢性TNT中毒的特点，将“神衰综合症伴肝功能指标任意2项异常改变”列入轻度中毒。在动物实验和以往的中毒人群研究中发现长期接触TNT可导致骨髓造血抑制、溶血性贫血以及血细胞数量的变化且和接触剂量相关，但随着生产条件和生产工艺的改善，近年的职业健康监护资料显示：长期接触TNT人群中血液系统改变主要以红细胞计数和血红蛋白减少为主，一直无TNT中毒导致的“再生障碍性贫血”的病例报告。因此，诊断分级时考虑到累及靶器官的功能和其损害程度，将“溶血性贫血”列入中度中毒，删除了重度中毒中的“再生障碍性贫血”一项。

关于TNT中毒和肝癌、肝纤维化

TNT对人体的直接致癌作用目前尚未得到确定，并且职业性肿瘤的诊断标准中尚无TNT中毒导致肝癌的描述。在严川信等所著《兵器行业三硝基甲苯作业工人恶性肿瘤的回顾性调查研究》和王宝华、王国安报道的《慢性三硝基甲苯（TNT）中毒16例死因分析》中均提到慢性TNT中毒病人发生了肝癌的情况，目前更多的认为是由于肝硬化进展为癌变的缘故，慢性TNT中毒并非其直接原因，未来我们还应对此做进一步深入研究。

目前针对TNT中毒和肝纤维化的系列生化指标的研究仅有个别报告。肝纤维化的形成机制是多种损伤因素长期慢性刺激肝脏，使肝窦内肝星状细胞的活化，胶原等肝组织内细胞外基质（ECM）成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝脏ECM沉积与组织结构重构导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化。

在慢性三硝基甲苯中毒病例中超声诊断可疑肝硬化时，可另做肝纤维化的生化诊断，包括（1）ECM代谢成分，包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型胶原或其代谢片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及层黏蛋白（LN）；（2）ECM代谢相关酶及其抑制物，如基质金属蛋白酶组织抑制因子-1等；（3） 纤维化形成的细胞因子，如转化生长因子β1等。如明确提示肝纤维化，建议可参照肝硬化处理。

关于超声诊断技术的应用

限于时代的局限性，原标准在附录A中提出“B型超声波检查”在本标准中未作为重要诊断指标。随着影像诊断技术的推广和发展，腹部超声在腹腔实质性器官疾病的诊断及动态观察中体现出了卓越的优势。尽管目前腹部超声应用在慢性TNT中毒中的病例资料不多，但超声检查能精确测量肝脏大小，清晰显示实质回声粗细及均匀密集程度，血管走行及血流动力学情况，客观正确判断病人肝脏的损伤程度，真实反映肝脏整体经线大小，比临床以叩、触诊肝脏质地来粗略估计其硬度更具科学性。随着仪器分辨力的增高，超声测量精确度提升至误差仅在1～2mm，对诊断结果可忽略不计，因此，将超声检查纳入确诊分级的一项重要指标十分必要。

腹部超声的诊断分级指标，参照全国慢性病毒性肝炎诊断标准中的诊断分级参考指标和超声诊断学。

关于处理原则

考虑慢性TNT中毒损害机体最常见的靶器官是肝脏和晶状体，眼病的处理在相关的标准中已阐述，因此修订的标准中重点结合目前慢性肝病的治疗进展给予了充实。