骨质疏松药物研究进展

许海芬

广西桂林平乐县人民医院，广西 桂林 542400

目前，骨质疏松症的药物研究主要集中在几个方面:一是开发目前已有药物的新品种，新剂型，减少不良发应或者增加患者的依从性;二是研究目前已有药物之间的相互作用，相互取长补短;三是在深入了解骨重建调控机制的基础上，研发新型的改变细胞功能和基因表达的药物。目前治疗原发性骨质疏松的药物主要有:①抑制骨吸收的药物，包括雌激素、降钙素、双膦酸盐等;②增加骨形成的药物包括甲状旁腺激素、他汀类等;③抗骨吸收并促骨生成活性维生素D3等。现就骨质疏松症治疗药物研究进展作一综述。

1 骨吸收抑制药

1.1 雌激素 (Estrogen)与选择性雌激素受体调节剂 (Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)雌激素替代治疗(HT)曾经是治疗绝经后骨质疏松症的重要方法之一，在雌激素缺乏患者 (包括正常绝经后患者)中，长期 (＞5年)使用雌激素能使椎体或髋部骨折风险降低34%，其他部位骨折风险降低23%［1］，而且能缓解糖皮质激素性骨质疏松症。但是，一系列临床观察报告:雌激素能增加冠状动脉性心脏病，乳腺癌和中风的风险［2］，使人们进一步认识了雌激素替代治疗的效益/风险比。目前，雌激素替代治疗已经成为了治疗骨质疏松症的二线方案。SERM是一类人工合成的非激素类制剂，选择性作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织产生不同的类雌激素或抗雌激素作用，在一定程度上避免了雌激素的不良反应。SERM代表药物有他莫昔芬 (tamoxifene，TAM)、屈洛昔芬 (dmloxifene，DRO)和雷洛昔芬 (raloxifene，RA)等，此外，还有衲福昔芬 (Nafoxidine，NAF)、阿佐普芬 (Arzoxifene)等在研发中。RA与ERT相比，不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可降低血脂。常见的不良反应是腿部痉挛痛和潮热，罕见严重不良反应是深静脉栓塞［3］。

1.2 降钙素 (calcitonin，CT)

CT抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞的数量及减慢其成熟速度，以减少骨量的丢失，促进成骨细胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可作用于神经中枢特异性受体，抑制疼痛递质前列腺素的合成，在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果明显。长期应用易发生脱逸现象［4］，其发生原因可能主要与CT受体活性改变有关。长期使用CT会引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症，应配合使用钙剂和维生素D。目前人工合成的钙剂有:鲑鱼降钙素 (密钙西，sCT)、鳗鱼降钙素 (益钙宁，eCT)、人降钙素 (hCT)和猪降钙素 (pCT)。

1.3 双膦酸盐 (bisphosphonates，BP)

临床使用的BP药物包括:第一代的依替膦酸 (etidronate，ETD)和氯甲双膦酸 (elodronate，CLD);第二代的帕米膦酸 (pamidronate，PAD)、阿仑膦酸 (alendronate，ALD)和利塞膦酸 (risedronate，RID);第三代的伊苯膦酸(ibandronate，IBD)和唑来膦酸 (zoledronate，ZOD)其他新研制的二磷酸盐药物还包括米诺磷酸 (Minodronate)，伊班磷酸 (Ibandronate，Boniva)等。随着二磷酸盐的广泛应用，除开对肝肾功能和胃肠道的影响外，二磷酸盐的其他不良反应作用也逐渐被人们认识，例如会增加心脏突发风险特别是房颤的风险、出现延期愈合或骨不连及下颌骨骨坏死［5］。

1.4 胰高血糖素样肽2(Glucagon－hke peptide 2，GLP·2)

GLP·2是新型的抗骨质疏松药物，通过影响其它激素比如PTH而发挥作用，在一项为期120天的二期临床试验中GLP－2能明显的抑制骨吸收，但是骨形成并没有受到影响［6］。

1.5 组织蛋白酶K阻滞剂 (Cathepsin K inhibitors)

Cathepsin K(CatK)是由破骨细胞选择性表达的最主要的一种半胱氨酸蛋白酶，CatK在酸性环境中对胶原纤维有很强的分解活性，被认为在骨吸收过程中起了重要的作用。在致密性成骨不全等骨吸收低下的疾病中，均发现了Cathepsin K的缺乏［7］。主要的不良反应包括皮肤瘙痒和皮肤硬皮样改变。目前还有很多CatK阻滞剂也在研发中，比如MIV－701也完成了一期临床试验［8］。

2 促进骨形成药物

2.1 甲状旁腺激素 (Parathyroid Hormone，PTH)

目前用于临床的有 rh PTH(1～84)，rh PTH(1～34)。rhPTH(1～34)即特立帕特，特立帕特可增加骨髓瘤发生率［9］。现处于研究阶段的甲状旁腺激素类药物有:环状肽衍生物 PTH(1～31);PTH相关蛋白1～36(PTHrp);PTHrp衍生物 －BA058(先前的 BIM44058);PTH－Fc复合蛋白－PTH(1～34)同人体lgG1的Fc片段融合。Fc片段可增加PTH的半衰期，每周注射1次可明显增加抗骨代谢的作用［10］。

2.2 他汀类

Pritchett研究表明，他汀类可提高BMP－2(bonemorphpgenic protein2)的表达，促进成骨作用，抑制破骨细胞活性。Bauer等项研究表明，他汀类能显著降低受试者髋骨骨折发生率［11］。

3 抗骨吸收并促骨生成活性维生素D

活性维生素D主要包括阿法骨化醇和骨化三醇。研究表明，阿法骨化醇可抑制破骨细胞形成，增加成骨细胞数量，促进骨生成。目前处于基础临床测试阶段的活性维生素D主要有RO－26－9228，ED－71等［12］。

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