进展性脑卒中的研究进展

(广西崇左市人民医院内二科,广西 崇左 532200 E-mail：zhouliq123@163.com)

进展性脑卒中(progressive stroke,PS)是缺血性脑血管病最为常见的临床类型之一,往往可造成患者严重而持久的神经功能受损,严重影响脑卒中患者预后,是导致卒中患者死亡的重要原因。目前对进展性脑卒中的发病机制尚未完全清楚,认为主要由脑部和系统两方面因素构成,随着血管及脑部影像学技术的发展,临床医师可依据影像学所了解的潜在病因而采取相应针对性的预防和治疗措施。笔者就该病的发病机制、预测手段及治疗方法加以综述。

1 发病机制

1.1 血液流变学和血脂异常 缺血性脑卒中患者纤溶酶和凝血因子活性增强,纤维蛋白原及血液黏度均升高,当脑卒中发生时,脑血管局部血流阻力增大或中断,形成低灌注,微循环障碍,局部凝血因子进一步上升以及血液黏度和纤维蛋白原含量改变,造成血栓蔓延、缺血范围扩大,进一步发展成为进展性脑卒中。刘青蕊等[1]对照研究发现进展性脑梗塞组全血黏度、纤维蛋白原均明显高于非进展组(P＜0.05),32例进展组患者全血黏度增高,高切变黏度升高表示红细胞变形性下降,而低切黏度升高表示血红细胞压积和聚集率增高,提示血流变学异常可能是导致脑卒中病情进展的危险因素。血脂异常引起的血液高凝、高黏状态与血流变学异常、血小板功能改变密切相关,而血流变学异常也与脑卒中的发生有直接联系。低密度脂蛋白(LDL-C)与血清总胆固醇(TC)可增加颈动脉壁的内膜-中膜厚度,促进动脉粥样硬化斑块进展,而高密度脂蛋白(HDL-C)则起保护作用,低水平的HDL-C是脑卒中恶化的重要危险因素之一,载脂蛋白A1通过激活卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶而促进HDL-C的成熟和血浆胆固醇酯化,研究发现[1,2]进展性组高密度脂蛋白(HDL-C)、载脂蛋白A明显低于非进展组,总胆固醇(TC)、LDC-C明显高于非进展组,使脑损害加重,从而导致病情进展。

1.2 感染和炎性反应 对进展性脑卒中近期感染情况的观察研究[3]发现,进展组患者合并肺部感染、上呼吸道感染及泌尿道感染的发病率为69.23%,对照组仅为23.08%(P＜0.05),其中以肺部感染为主。肺部感染可引起机体缺氧及二氧化碳(CO2)潴留,继发红细胞增加、红细胞比积升高和黏附聚集性增强,而白细胞发生特征性改变如变形、聚集和黏附,且强于红细胞的改变,更容易引起微循环障碍,另外在此过程中可释放自由基、水解酶等有害物质,并参与血管内皮损伤和血小板的聚集,导致进行性脑损害,神经功能缺失症状进一步加重。炎性反应的特征为上述的红细胞数量增加、白细胞黏附聚集及伴随的活性细胞因子级联反应等,发生原因主要为感染引起的凝血和血管内皮功能异常以及粥样硬化斑块的不稳定性升高、促动脉粥样硬化形成[4],炎性反应使患者机体免疫能力降低,内源性疱疹病毒(HSV)激活,进行性加重动脉粥样硬化,从而导致管腔狭窄或闭塞。

1.3 发热 脑卒中后发热病因分为感染性因素和非感染性因素,前者主要为呼吸道和泌尿道感染,后者包括卒中后炎症反应、下丘脑受损及兴奋性氨基酸作用等,确切机制尚未完全阐明。脑梗塞后存在缺血半暗带区,动物实验表明高温下半暗带区组织进展为脑梗塞的速度加快[5],大规模临床前瞻性研究[6]也证实卒中后体温升高的重要因素为卒中严重程度和炎症反应,在急性期发热与不良预后密切相关,在卒中后早期的7天内,发热出现越迟临床预后越差,同时还发现进展性脑卒中患者白细胞水平明显升高。体温升高对缺血半暗带神经元的存活产生影响引起临床神经功能持续恶化,其机制可能是[7]：增高兴奋性氨基酸水平,包括多巴胺、自由基、谷氨酸、乳酸及丙酮酸等;加重血脑屏障的破坏及缺血脑组织的去极化;损害正常酶功能、降低细胞骨架稳定性。

1.4 血压及血糖 卒中后超急性期高血压及最初24h内的轻微血压下降均与早期神经功能恶化有关,由于缺血区脑组织部分或完全丧失自身血流量调节机制,其血供几乎完全依赖血压来维持灌注,血压降低会减少缺血半暗带血压依赖性血供,而血压升高又会引起缺血组织水肿造成神经功能恶化[8]。进展性脑卒中患者多有高血压史,鲍智颖等[9]报道进展性脑卒中组合并高血压发生率为89.58%(43/48),明显高于对照组(完全性脑梗塞)的48.45%(47/97),患者的动脉血压基线较高,脑血流量自身调节范围较窄,尤其是脉压较小的患者血流动力学机制可加重半暗带区的缺血,进一步发展为进展性脑卒中。卒中后血压升高的原因可能有情绪紧张、颅内压升高、自动调节机制失衡、血压调节中枢受损或局部缺血缺氧,对于梗塞周围脑组织血流下降面积较大的患者,当血压降低时更容易造成卒中进展。

大量临床研究证实血糖水平与脑血管病密切相关,而高血糖及糖尿病能导致或加重脑梗塞的观点已为大多数学者所认可。高血糖可使脑组织内葡萄糖浓度升高,局部无氧酵解增高引起乳酸堆积,造成细胞内酸中毒并加重局部脑组织缺血甚至水肿坏死;引发高黏血症,导致弥散性血管病变,影响局部脑血流及梗塞区侧支循环的恢复,加重脑梗塞;早缺血早期即可诱导氧自由基和一氧化氮的生成[10]。持续高血糖可导致脑组织的继发性损伤,另外糖尿病患者容易发生低血糖,而脑细胞所需能量几乎完全依赖血糖,临床表现为神经功能的进一步恶化,甚至造成不可逆损伤。

2 影像学预测

脑卒中发病24h内早期CT异常表现为主要动脉高密度影、脑梗塞区低密度改变以及脑回变平、增宽和脑沟变浅、消失及轻微占位效应[11],是早期卒中进展的重要预测指标。急性进展脑梗塞患者的CT扫描和血管造影研究发现,进展主要发生在产生脑水肿较严重的大梗塞灶患者,而皮层脑梗塞发生进展的概率大于深部梗塞,椎基底动脉系统进展的可能性要大于颈动脉系统。肖章红等[12]报道进展性脑梗塞组CT早期梗塞征象的发生率明显高于对照组(非进展组),差异有显著性(P＜0.05),颅内动脉病变发生率高于颅外动脉,狭窄或闭塞以大脑中动脉和颈内动脉为主,狭窄的加重引起远端动脉灌注压进一步减低,尤其是分水岭区,导致病情进展,此现象与影像学研究发现进展性脑卒中主要为分水岭梗塞相吻合。卒中发生后6h内经颅多普勒超声技术(TCD)显示大脑中动脉血流不对称和血流中断可预测早期进展,准确率分别为60%和74%,TCD检出颅内动脉闭塞与发病90天后的神经功能恢复不良和死亡有关,其结果正常则预示早期临床改善良好,目前TCD已成为进展性脑卒中预测和评价的有用而可靠的技术[13]。

3 治疗

由于进展性脑卒中临床发生率较高,因此所有急性脑梗塞患者均应密切观察全身状况及进行神经系统评估,对于显示出神经功能恶化者应明确病因,进展性脑卒中的发病机制较为复杂,往往是多因素造成的结果,明确病因并及早针对性治疗,防止脑损害的加重,必要时应转至重症监护区。有条件者选择合适的诊断方法如 CT、TCD或 MRI、DSA等检查有利于发现病因。

3.1 溶栓、抗凝或降纤 进展性脑卒中病情在1～3天甚至1周才达到高峰,呈阶梯式加重的过程,黄琪英等[14]认为起病后6h内给予尿激酶溶栓治疗急性进展性脑卒中安全有效,3h内予50万u静脉滴注10例中,基本痊愈8例,显著进步2例,3～6h溶栓20例,基本痊愈17例,显著进步7例。李军民等[15]比较6～72h内新症状、体征出现时即刻给予溶栓与6h内溶栓进行疗效比较,两组患者均有改善,且组间差异无显著性;与王新荣[16]报道结果相一致,提示溶栓时间窗可适当延长。但溶栓治疗有脑出血的危险,采取该措施时应权衡。抗凝或降纤治疗可防止血栓的进一步扩大,有研究报道[17]采用普通肝素治疗神经功能缺损评分≥25分的患者与应用低分子肝素治疗神经功能缺损评分≤24分者的临床疗效对比,前者2～3天评分明显优于后者,但7天后差异无显著性,认为进展较快者应静脉滴注普通肝素更有效。巴曲酶是目前临床应用最多的降纤药物,可降低血浆纤维蛋白原,降低血小板的聚集率和黏附性,减少血栓子的沉积,有效预防再梗塞。

3.2 降温、降糖治疗 高热者可采用亚低温脑保护治疗,亚低温发挥脑保护作用的机制为[18]：降低脑细胞代谢而改善损伤后脑组织缺血缺氧,降低ATP和脑组织耗氧量;抑制内源性有害因子的产生和释放,缓解内源性毒性产物对神经细胞的损伤作用;减少神经细胞蛋白结构的破坏,促进神经细胞结构和功能的修复,抑制神经细胞凋亡;通过改变缺血后各种酶的活性,减轻缺血性神经细胞损伤。目前绝大多数研究[19]证实32～35℃的亚低温对脑组织有肯定的保护效果,应注意降温尽可能保持恒定,再升温过程应缓慢。脑血管疾病患者合并高血糖是病情均较危重、病死率较高,康复慢,因此应及早将血糖控制在正常范围,急性期患者如处理得当、积极防治,50%～70%的患者有望恢复至基本生活自理或部分自理,降血糖治疗强调早期使用胰岛素,起效时间显著快于口服降糖药,但应注意发生低血糖的危险,脑卒中急性期将随机血糖控制在7.0～11.0mmol/L是比较合理的[20]。

3.3 合理的血压管理 脑卒中发生后24h内收缩压下降2.26kPa对于神经功能恶化的影响更为明显,Logistic回归分析发现收缩压下降2.26kPa以上时进展性脑卒中发生风险显著提高。脑卒中14天内早期病死率及远期预后与患者血压呈U型曲线关系,收缩压在18.62～23.94kPa时病死率最低、预后最佳。对于进展性腔隙性脑梗塞患者可采取升高血压、扩充血容量及增加脑血流量,防止脑缺血的进展。目前对缺血性脑卒中的治疗有两个问题需解决：急性脑缺血卒中后血压升高是否需要降压治疗以及有低灌注证据时是否行升压治疗;卒中后正在进行的抗血压治疗是继续使用还是中断[21]。在目前急性脑卒中的血压治疗指南中多不支持行升压治疗,早期如血压在24.61/13.97kPa以下可不急于干预,待脱水和患者安静后血压可能会缓缓下降,当平均动脉压在17.29kPa以上时可考虑降压治疗。血压应逐步降低,血压的降低不应超过基础水平的10%～20%,避免在脑血流自身调定点较高情况下出现受累脑区低血流灌注风险。对于高血压患者,应注意血压过高可能导致的再出血或活动性出血,又要考虑血压的降低会加快缺血进展的可能。

3.4 脑水肿的防治 进展性脑卒中的脑水肿多出现在发病后1天内,随后的2～3天逐渐加重并达高峰,可持续7～10天,因此在发病24h使用脱水剂及时降颅压,同时应用降颅内压药物如20%甘露醇、甘油果糖,合并肾功能损害时可改用利尿剂如呋噻米静脉注射,与甘露醇合用脱水效果可提高,必要时交替应用人体白蛋白提高血浆胶体渗透压,以达到减轻脑水肿的效果。

3.5 神经保护剂的应用 使用神经保护剂的目的是干预半暗带的异常生化及代谢变化,阻断缺血性级联反应,延缓或防止脑细胞死亡,对神经保护剂应及早应用,且连续使用至少24h。目前常用的有：①兴奋性氨基酸拮抗剂,如硫酸镁、苯妥英钠、拉莫三嗪等;②钙离子拮抗剂,如尼莫地平、尼卡地平、达莫地平等;③炎性反应抑制剂,如阿司匹林等。各类药物的作用机制和作用模式不同,通过神经保护剂防治兴奋性中毒和炎性反应在进展性脑卒中的治疗中占重要地位。

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