多发性硬化的病因分析

(右江民族医学院附属医院神经内科,广西 百色 533000 E-mail：xiaoluzi2008@yahoo.com.cn)

多发性硬化(mutiple sclerosis,MS)在历史最悠久的神经系统疾病中,因为其较高的发病率、慢性病程和青壮年易感性,是一种重要的疾病。MS多以亚急性起病,该疾病的特点是病程长且有缓解-复发的特点,经过反复缓解-复发的过程,患者可出现运动障碍及共济失调,生活不能自理,约有70%死于肺部感染或泌尿道感染。MS的临床表现是反复发作的视神经、脊髓和脑部的局灶性功能紊乱。这些神经障碍可有不同程度的缓解,但几年后又可复发。临床表现多变,症状的严重程度主要取决于脱髓鞘病变的部位和范围,MS可引起复杂的症状和体征,其影像学外观具有侵犯中枢神经系统某些部分的特点[1]。MS的临床表现包括运动无力、下肢轻瘫、感觉异常、视力障碍、复视、眼球震颤、构音障碍、意向性震颤、癫痫、共济失调、深感觉障碍和括约肌功能障碍[2]等。

目前MS已普遍被认为是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘性疾病,有数种发病类型,约80%的患者起病呈复发—缓解型,其中80%在发病7～10年后呈进展型。且病情多发展至较严重程度。MS除有白质的脱髓鞘病变外,在MS急性期斑块和慢性期病灶,也发现轴突缺失。现推测,MS存在炎性和变性两个时期。关于MS的发病机制和病因一直争议颇多,MS的病因尚未完全明确,目前认为与病毒感染[3]和自身免疫[4]有关,但迄今为止,所有的病毒分离均未得到证实,而关于免疫学异常的证据则越来越多。证据有：与家族性的免疫异常与遗传因素[5]有关。遗传因素使MS敏感性增加。一级亲属患病危险性比普通人群大10～15倍,双生子研究发现单卵双生子患病一致率为30%～50%,是普通人群的600倍,双卵双生子患病一致率为10%～20%,是普通人群的300倍,说明MS与免疫异常以及遗传有关。

1 纬度与MS的关系研究

虽然MS的确切病因尚不肯定,但已确定的大量流行病学资料将最终与病因学的假说相统一。不同地区MS的发病率不同,在南半球呈递减的趋势。按既往报道,北欧和北美洲为30～80/10万,在赤道地区低于1/10万,在南美洲和南部欧洲为6～14/10万。在欧美国家、寒冷地区,高纬度地带发病率较高,研究表明,随着纬度的增加,MS的发病率增高。

2 种族与MS的关系研究

有研究表明,从高危地区移民往低危地区迁移的居民至少将他们原住国的部分风险带到迁入国。这些因素在20年后仍有作用。这种情形在南非和以色列均有报道。近年来研究发现,MS种族易感性有很大差别。白种人(包括英国高加索人群、北欧斯堪的纳维亚半岛及北美)MS患病相当普遍,而地中海国家少见。Elian[6]发现土生的亚洲及非洲后裔即使迁居英国,与英国当地居民相比,其MS发病率很低。印度、非洲和土著族居民中MS发病极少,南非黑种人发病率偏低,有色人种及亚洲人发病率介于白种人与黑种人之间,而且即使在同一个国家内部也有很大的差别。这些结果均提示MS是与遗传和免疫有关的疾病。种族间的发病率的差别也证实了上述观点。

3 遗传与MS的关系研究

遗传因素在MS中的作用,还通过对家族性的聚集研究被提出。通过对MS患者所收养亲属或其表亲的研究发现,亲缘关系越远,MS的发病危险越低。MS患者所收养的子女或者兄妹的发病危险与普通人群无明显差异,表明MS的家族性聚集主要与遗传因素有关。特别是MS与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的关系,值得我们深入研究。

3.1 HLA基因与MS的关系研究 在低纬度地区,如南美洲和非洲,MS的发病率很低,与该地区人群中HLA-DR2基因频率低有关。某些民族,如爱基斯摩人、吉普赛人、非洲的班图人,根本就不患MS,提示遗传因素与人类对MS的易感性有关。1978年Jersild[7]报道,MS与HLA-Ⅰ基因有关,提出了MS可能是多基因遗传病。随后通过对孪生子、MS患者的血亲罹患本病者的研究,提出遗传因素在MS的发生中起一定作用。HLA位于第6号染色体短臂上第2区 l号带和 3号带[8],是一紧密连锁的基因簇,是最复杂、具有高度多态性的复等位基因遗传系统,是免疫功能最多、最集中的一个区域,其生物学功能包括参与T细胞免疫应答和遗传控制、约束免疫细胞间的相互作用,以及参与抗原递呈、免疫调节与免疫细胞分化的过程,在自我识别和调节各种免疫应答过程中起着重要的作用。HLA分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。许多HLA基因具有多态性,导致不同的基因型组合或单倍型产生。HLA等位基因的多态性残基聚集在分子的抗原肽结合套上,在某种程度上对外来或自身抗原的反应能力及特点是由HLA等位基因的独特氨基酸序列所决定的。HLA基因多态性与自身免疫性疾病的关系是十几年来国内外学者研究的热点,在HLA的结构、功能及其与自身免疫性疾病的关联性方面已取得了一定进展,HLA基因型和自身免疫性疾病易感性之间的关联已得到证实。

3.2 HLA分型与MS的关联性 各国学者历年研究的MS关联基因报道有：1978年 Jersild[7]报道 MS与 HLA-A3、HLAB7、HLA-DW2有关,1995年意大利Ciusani E等[9]报道MS与HLA-DPB1有关。1998年意大利学者Marrosu等[10]报道MS与HLA-DRB1有关,1999年李善宗等[11]报道广东汉族HLA-DR2与MS易感性有关。方丽波等[12]于2008年报道中国北方汉族的MS与HLA-DRB1有关联。吴晓牧等报道[13]HLA-DRB1及HLA-DPB1等位基因多态性与南方部分地区汉族人MS有关,早期研究显示 MS与HLA-I类抗原 A3有关联,随之发现与HLA-Ⅱ类抗原DR2和DW2多态性关联,已经发现DR15(即DR2)抗原在MS患者中表达率为55%～60%。进一步研究发现 MS与 HLA-DRB1＊1501、DQA12、DQB1＊0602单倍体关联,且相对危险值为2～4。对北欧人群的研究发现,MS与不同DRB1等位基因有关联。针对MS不同临床亚型,各国的研究人员围绕HLA与MS的关联性[14]进行了研究。在法国MS人群中,进展型MS患者过度表达HLA-A1-B8-DR3,复发和进展组MS患者则表达HLA-B7,而仅有复发组显示HLA-DR2。Silva等[15]报道HLA-DRB1在葡萄牙人与MS有关联。Dean等[16]也报道HLA-DRB1与马耳他当地人群MS的发生有关联。Lonergan等[17]对爱尔兰人的MS基因分型进行了阐述。Deschamps等[18]发现法国人MS与HLADRB1有关。

3.3 HLA与MS的关联机制 MS的遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关的可能机制[19]为：①免疫应答的发生依赖于T淋巴细胞的活化。T淋巴细胞的活化需HLA抗原复合体与TCR结合,HLA分子,特别是Ⅱ类基因产物DQ、DR能够递呈抗原,与机体组织内的 CD4+或CD8+T细胞结合,使 T细胞活化,产生淋巴细胞因子,调节免疫应答,并通过刺激B细胞产生自身抗体,引起自身免疫性疾病的发病。②与HLA基因多态性有关。HLA-Ⅱ类抗原分子是存在于细胞表面的具有高度亲和力及低特异性的肽链受体,其α、β链共同构成一个可与抗原肽结合的槽,与疾病相关的关键性氨基酸主要分布于其中,通过影响这些氨基酸间盐桥的形成而改变抗原结合槽的构象,从而改变它与抗原肽结合的选择性和亲和力,影响Ⅱ类抗原的功能。③与HLA-Ⅱ类基因启动子区有高度的多态性有关。启动子多态性可能导致某些细胞过度表达HLA-Ⅱ类分子,另外还可能使α链和β链产物量不平衡,结果导致不同亚区的α链和β链错配,这种错配形成的Ⅱ类分子产生新的抗原特异性,最终都会改变机体的免疫应答。因此,HLA-Ⅱ类抗原的等位基因多态性能够改变HLA分子、抗原TCR之间相互作用的特异性,并由此控制对外来抗原或自身抗原的免疫应答。

3.4 其他相关因素 各国学者还发现与MS相关的非HLA基因、白细胞介素-7受体(IL7R)基因、白细胞介素-2受体a(IL2Ra)基因、核糖体蛋白基因、驱动蛋白超家族成员 1B(KIF1B)基因、载脂蛋白E(ApoE)基因等。各国学者还对可能存在的基因组类的易感因素包括线粒体DNA多态性、微嵌合体等进行了研究,但至今均尚未得一致性结果。

4 结语

综上所述：MS是一种遗传易感个体在某些环境因素影响下通过免疫障碍而引发的疾病。其相关因素包括：①环境因素在人群水平中发挥作用。②MS存在种族易感性。③MS的家族性聚集主要由遗传物质导致。④MS和HLA的相关性目前已被基本证实,随着分子生物学技术和统计学方法的迅速发展,MS的基因多态性关联研究和基因连锁分析都取得了相当的进展,了解MS与HLA等位基因的关联性,将随着分子生物学技术的迅速发展,分辨率更高的分型方法将会被推出,新的HLA等位基因会不断被发现,HLA复合体中免疫功能相关基因也将被研究得更透彻,并为MS的病因研究提供有意义的线索。⑤存在非HLA基因或基因区域可能参与MS的发病。总之,关于MS的研究相当复杂,随着流行病学、遗传学以及环境因素的深入研究,将有助于进一步揭示MS的奥秘。

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