阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察

刘敏，徐瀚峰（1.南京第二医院静脉配置中心，南京市10003；.南京第二医院十七病区，南京市10000）

慢性乙型肝炎在我国较为常见。由于其病毒容易复制，造成目前临床治疗只能以抑制病毒复制、减少肝细胞损伤和延缓病情进一步恶化等为主。近年来，临床上主要使用抗乙型肝炎病毒（HBV）能力较强的拉米夫定（Lam ivudine，LAM）控制病情，但长期用药可能会造成病毒耐药突变率增高，病情加重[1，2]。现在临床上又逐渐应用一种新的抗病毒治疗药物——阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）。该药不论对乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴性或阳性、或对LAM有耐药性的乙型肝炎患者均有良好的治疗效果[3～5]。笔者采用ADV联合LAM治疗慢性乙型肝炎，并分析联合治疗的疗效及耐药性、安全性等。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年6月－2010年9月于我院收治的门诊及住院慢性乙型肝炎患者108例。所选病例均符合《病毒性肝炎防治方案》（2000年全国病毒性肝炎会议）中关于慢性乙型肝炎的诊断标准。根据患者病情及本人意愿将所选病例分为治疗组（56例）和对照组（52例）。其中，治疗组男性31例，女性25例，年龄27～74岁，平均（44±11.3）岁，平均病程4.2年。对照组男性28例，女性24例，年龄29～71岁，平均（42±10.5）岁，平均病程3.8年。所有患者乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）、HBeAg均呈阳性，且HBeAg呈阳性＞6个月，丙氨酸氨基转移酶（ALT）均＞2.0 ULN×正常值上限，血清HBV-DNA≥105copies·m L－1。排除合并感染甲、丙、丁、戊、庚型等重叠肝炎病毒感染者；有服用肝损害药物史者；有肝硬化证据者等。2组患者在性别、年龄、病程、病情严重程度等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组单独口服LAM片（贺普丁，葛兰素史克公司）100 mg，qd；治疗组在对照组的基础上口服ADV胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司）10mg，qd。2组疗程均为12个月。

1.3 观察项目及指标

分别检测2组在治疗前和治疗3、6、12个月后肝功能指标ALT值（美国RA-1000型全自动生化分析仪）、血清HBV-DNA滴度（免疫荧光定量PCR检测法）、HBV血清标志物HBeAg（酶联免疫吸附检测法，ELISA）。同时观察记录耐药性及不良反应的发生情况。

1.4 疗效判定标准[6]

显效：治疗12个月后HBeAg和HBV-DNA呈阴性，肝功能恢复正常；有效：治疗12个月后HBeAg未转阴、HBV-DNA明显下降或转阴，肝功能基本恢复正常；无效：治疗12个月后HBeAg未转阴、HBV-DNA无明显下降。总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SAS 13.0软件进行统计学分析。计量数据以±s表示，2组之间均值的比较采用u检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组ALT及HBV-DNA、HBeAg转阴率比较

2组治疗前及治疗后3、6、12个月的ALT变化比较见表1；2组治疗后3、6、12个月的HBV-DNA、HBeAg转阴率比较见表2。

表1 2组治疗前及治疗后3、6、12个月的ALT变化比较（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

表1 2组治疗前及治疗后3、6、12个月的ALT变化比较（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

组别治疗组对照组例数/n 56 52 ALT/U·L－1治疗前139.21±52.37 146.33±41.26治疗3个月37.48±12.52 57.63±20.38治疗6个月31.23±9.11 40.15±13.26治疗12个月24.35±7.24 35.82±6.14

表2 2组治疗后3、6、12个月的HBV-DNA、HBeAg转阴率比较（n，%%）Tab 2 Com parison of HBV-DNA and HBeAg negative rate between 2 groups before treatment and after 3，6，12 months of treatm ent（n，%%）

2组在治疗后3、6、12个月，ALT检测值均明显降低（P＜0.05），且治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗后6、12个月的血清HBV-DNA转阴率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗12个月后的血清HBeAg转阴率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 2组疗效比较

2组治疗12个月后的疗效比较见表3。

表3 2组治疗12个月后的疗效比较（n）Tab 3 Comparison of therapeutic efficacies after 12 months between 2 groups（n）

治疗组总有效率为92.86%，明显高于对照组（73.08%），2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 耐药性结果分析

2组治疗12个月后，治疗组患者耐药性出现3例（5.36%）；对照组患者耐药性出现9例（17.3%），其中4例表现为临床耐药，5例表现为基因耐药。2组耐药性比较，差异有统计学意义（P＜0.05），显示治疗组具有良好的药物耐受性。

2.4 不良反应

治疗过程中，2组患者均部分出现咳嗽、咽炎、皮疹等不良反应，但发生率均较低，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组均未见严重不良反应发生。

3 讨论

LAM虽可使HBV-DNA病毒得以抑制，血清转氨酶恢复正常，但其长期应用可引起高耐药变异。研究[7～9]报道，在使用LAM治疗肝炎后1～5年的耐药发生率从开始的14%上升到69%，并且也会导致初期的药效消失，甚至会发生重型肝炎。2004年，临床专家针对其耐药性提出了使用ADV治疗肝炎的建议[10]。ADV为腺嘌呤核苷类似物，在体内可通过细胞激酶作用转为具有活性的阿德福韦（ADE），从而对HBV-DNA病毒复制进行抑制。ADV可以改善患者的肝脏生化功能及病理学、组织学功能，即使对LAM耐药的患者也能有效抑制HBV-DNA病毒的复制及变异株，提高HBV-DNA的转阴率。

本研究结果显示，ADV联合LAM治疗慢性乙型肝炎3、6、12个月后，ALT水平基本恢复正常且与对照组比较明显降低（P＜0.05）。而治疗后血清HBV-DNA转阴率及HBeAg转阴率比较也优于对照组（P＜0.05）。治疗组总有效率达92.86%，明显高于对照组（P＜0.01）。但本研究只是对少量的病例进行观察，并且观察时间仅有1年，要得到更全面的疗效评价，还需要进一步大样本的临床观察验证。

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[6]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中国医学前沿杂志（电子版），2011，3（1）：66.

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[10]拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识[J].中华肝脏病杂志，2004，12（6）：425.