Ang-1、Ang-2及Tie-2在前列腺癌中的表达

来 震 姜立刚 刘立峰 (吉林市中心医院，吉林 吉林 320)

很多细胞因子参与癌症的发生发展，其中参与血管新生的血管生成素(Ang)在肿瘤中的作用愈发明显。研究表明〔1〕在大多数癌组织中Ang-1，Ang-2及其受体Tie-2的表达激活，具有调控肿瘤新生血管形成及重建的作用。本文探讨前列腺癌组织中Ang-1、Ang-2及其受体Tie-2与前列腺癌血管生成的关系。

1 材料与方法

1.1 标本的采集 选择2005年3月至2011年6月49例于吉林市中心医院就诊，手术后确诊为前列腺癌的患者，年龄65～87〔平均(73.3±11.9)〕岁。由我院一位高年资病理医生根据WHO前列腺肿瘤评分标准(2002)，对所有标本进行复查诊断及格显森(Gleason)评分，其中Gleason评分2～6分13例;7分21例;8～10分15例。另外选取同期良性前列腺增生(BPH)标本12例作为对照组，年龄及一般状况具有可比性。

1.2 方法 Ang-1、Ang-2及Tie-2的表达采用生物素-链霉亲合素-过氧化物酶(S-P)法检测。抗体及免疫组化试剂盒由北京中杉生物制剂有限公司提供;所有仪器由北华大学生物中心提供。操作严格按使用说明进行。

1.3 结果判定 Ang-1、Ang-2主要在癌细胞质中表达，Tie-2主要于癌细胞及癌间质毛细血管的内皮细胞膜和胞质表达，呈黄棕色为阳性。根据阳性细胞占肿瘤细胞的比例分为三级:阳性细胞数＜10%为阴性(－)，阳性细胞数10% ～50%为阳性(+)，阳性细胞数＞50%为强阳性()。

1.4 统计学方法 应用SPSS15.0统计软件行χ2检验。

2 结果

Ang-1、Ang-2及Tie-2在对照组中的阳性表达分别为25%、33.3%、33.3%，在前列腺癌组中的阳性表达分别为79.6%、81.7%、80%，前列腺癌组中Ang-1、Ang-2和Tie-2阳性表达明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。前列腺癌组织中Ang-1、Ang-2、Tie-2表达与Gleason评分明显相关，Gleason评分越高，三者表达越显著(P＜0.05)。见表1。

表1 前列腺癌和BPH组织中Ang-1、Ang-2、Tie-2的表达〔n(%)〕

3 讨论

癌变的发生及持续性生长、侵袭及转移必须依赖血管新生。肿瘤细胞分泌各种细胞因子作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞的增殖，进一步在宿主组织内形成肿瘤新的血管网，为瘤体提供营养促进肿瘤的生长。Ang家族及Ang/Tie-2体系生理条件下对形成新生血管和维持其稳定发挥重要作用。Ang-1是具有内皮细胞趋化作用的因子，也可延长内皮细胞生存时间。Ang-2是Ang-1生理性拮抗剂，二者具有共同受体Tie-2，且二者与Tie-2亲和力相同。Ang-1和Ang-2均参与肿瘤的血管新生，但其机制尚不明确。多数研究者认为，Ang-1和Tie-2结合后，促使受体磷酸化，通过细胞-基质-细胞相互作用调节精细血管结构，对血管结构起到稳定作用;Ang-2竞争抑制Ang-1，可以阻断血管外周细胞与内皮细胞的相互作用，抑制血管重塑信号，引起血管的不稳定，促进血管结构松解，并增强VEGF的促进血管生成作用，形成新的毛细血管〔2〕。Tanakas〔3〕等在动物实验中发现肝移植瘤的广泛出血和巨大肿瘤的形成时Ang-2呈过度表达，这表明Ang-2可能通过增加肿瘤新生血管，促进肿瘤的生长。本研究发现Ang-1和Ang-2在前列腺癌组中的表达明显高于BPH组，提示Ang-1、Ang-2及Tie-2可能在前列腺癌细胞增殖和癌血管生成中起重要作用，这与其他肿瘤中Ang-1、Ang-2及 Tie-2过度表达的文献报道结果相一致〔3〕。本研究采用免疫组化技术检测BPH与前列腺癌组织中三者的表达情况，发现在BPH中存在三者的弱表达，目前国内外尚无此方面的报道。推测在长期反复的BPH慢性病变过程中三者参与部分血管新生，也有可能作为前列腺癌的癌前病变参与了日后前列腺癌的发生。

本文显示前列腺癌组织中Gleason评分越高，Ang-1、Ang-2、Tie-2表达越显著，即前列腺癌的恶性程度越高其表达越高，表明三者与癌细胞的分化程度呈正相关。Koga等〔4〕发现恶性度高的胶质瘤较恶性程度较低的胶质瘤Ang-2的表达高。孙秀菊等〔5〕发现高分化胃癌中Ang-2表达明显高于低分化胃癌。提示三者可能成为判定前列腺癌良恶的指标之一。

1 Mitsuhashi N，Shimizu H，Ohtsuka M，et al.Angiogentins and Tie-2 expression in angiogenesis and proliferation of human hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology，2003;37(5):1105-13.

2 Kim I，Kim JH，Ryu YS，et al.Characterization and expression of a novel alternatively spliced human angiogentin-2〔J〕.J Biol Chem，2000;275(24):18550-6.

3 Tanaka S，Mori M，Sakamoto Y，et al.Biologic significance of angiogentin-2 expression in human hepatocellular carcinoma〔J〕.J Clin Invest，1999;103(3):341-5.

4 Koga K，Todaka T，Morioka M，et al.Expression of angiogentin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis〔J〕.Cancer Res，2001;61(16):6248-54.

5 孙秀菊，付 浩，郑志红，等.Ang2基因表达与胃癌发生发展的关系〔J〕.中国肿瘤临床，2003;30(8):536-9.