中晚期食管癌术中胸腔内植入5-氟尿嘧啶缓释剂58例

曲明江 王启文 张立新 赵 晖 (吉林省肿瘤医院胸外2科，吉林 长春 130012)

目前为止外科手术仍是食管癌治疗的最有效方法〔1〕。5-氟尿嘧啶 (5-FU)是治疗食管癌的一线化疗药物，可是其疗效受限于目前的给药途径，导致血浆药物半衰期短、局部药物浓度低的问题一直未能得到有效解决。近年提出间质性化疗的概念，使这一问题迎来解决的契机。植入性5-FU缓释剂是目前已通过临床验证的采用高分子聚合物将化疗药物5-FU经过特殊工艺包裹形成的一种缓释植入剂，已在消化道肿瘤及乳腺癌等肿瘤的植入性局部化疗中广泛应用并取得了良好的效果，并且其在食管癌术中植入治疗的安全性已有较多的临床研究。本文回顾分析我院收治的中晚期食管癌患者行术中植入5-FU缓释剂的临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院外科拟手术治疗的食管癌患者共117例，其中男81例，女36例;年龄42～70〔平均 (56.6±13.8)〕岁:TNM分期为Ⅱ～Ⅲb期 (T1～4aN0～2M0);患者心、肺、肝、肾功能正常:白细胞＞4×109/L，血小板＞100×109/L，无发热、感染、脱水或酸碱、电解质平衡紊乱等异常情况，能耐受手术及化疗。患者病理类型均为鳞状细胞癌。根据年龄、性别、TNM分期及分化程度进行配对分组，缓释剂组 (n=58)和普通化疗对照组 (n=59)，两组间无显著性差异 (P＞0.05)。缓释性5-FU由安徽中人科技公司提供。

1.2 治疗方法 117例在食管癌术中均行食管癌切除，胃、食管端侧吻合术，其中行弓上吻合78例，颈部吻合24例，胸顶吻合15例。两组手术方式比较无显著性差异。手术切除癌肿并行根治性淋巴结清扫后，缓释剂组于胸腔冲洗后、关胸前，在肿瘤原发部位、可疑淋巴结转移区域及可疑亚临床肿瘤病灶区将5-FU缓释剂均匀留置，并以蛋白凝胶固定，每一植药点植药剂量10 mg。植药点距离吻合口在3 cm以上。各植药点间距均大于2 cm。缓释剂组所用5-FU缓释剂，在体内缓释符合一室模型 20 mg/L，半衰期 (t1/2)86.89±18.99，24 h内外周血浓度0.10～0.35 mg/L，术后加行常规化疗 (5-FU+亚叶酸钙+顺铂)。对照组术后行同方案常规化疗。

1.3 观察指标 术后检测白细胞计数;15 d连续观察发热、胸痛、切口愈合情况、吻合口瘘等不良反应与并发症。患者出院后随访2年，观察肿瘤复发率、死亡率等。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，采用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效观察 两组术后2年的复发率、死亡率比较有显著性差异 (P＜0.05)。见表1。

表1 两组局部复发率及死亡率比较(n)

2.2 不良反应 缓释剂组与对照组比较，两组不良反应差异无显著性(P＞0.05)。见表2。

表2 两组术后并发症比较(n)

3 讨论

对实体肿瘤手术切除是首选〔2〕。目前，对食管癌以手术为主辅助联合放化疗的综合治疗方案已经达成共识。经过广大临床及科研工作者不懈的临床实践及探索研究，食管癌的整体治疗水平较前已有所提高，5年生存率也有了一定的提高，但是总体来讲仍不能让人满意，5年生存率仅在30%左右。探索新药物、新剂型及新的给药方式结合手术综合治疗是目前研究的一个方向〔3〕。外科手术术式及操作技巧的提高已经没有太多的进步空间，即便是根治性手术也很难清除所有的癌细胞，主要是一些肉眼难以识别的微小残留癌灶。从微观角度，分子生物学技术有时也能从传统病理检查为阴性的淋巴结中检测出有微小转移灶存在的阳性淋巴结，淋巴转移是术后复发及影响术后5年生存率的主要因素〔4，5〕。有研究表明，肿瘤细胞的脱落种植和微小转移灶的残留是局部区域复发的两大重要因素〔6〕。而清除肉眼无法观察到的微小转移灶及亚临床病灶，这是目前单纯依靠手术方法还无法从根本上解决的问题。

手术治疗在术后早期对肿瘤的影响存在以下方面的因素:①术后数日内人体产生大量生长刺激因子，促进血管生成、组织细胞生长、创口愈合，同时促进残留癌细胞快速增长〔7〕。②手术创面导致组织液渗出使细胞增殖的营养成分增加，同时也为残留癌细胞的迅速增殖提供了充足的营养。③术后机体免疫力降低，对肿瘤的抑制作用减低。④原发肿瘤能抑制继发肿瘤的生长，原发肿瘤切除后，其抑制作用随之消失，导致残留微小癌灶快速增殖，所以食管癌术后能否早期应用有效化疗成为取得良好治疗效果的关键。

食管癌绝大多数是鳞癌，全身化疗疗效不佳〔8〕，而且术后辅助化疗一般都要在术后3 w左右才能进行，更是错过了消灭微小转移灶及残留亚临床病灶，降低复发率、提高生存率的最佳时机。术后全身化疗又因为传统的给药途径，使得其半衰期短、局部有效血浆浓度低的缺点无法弥补。所以在没有更有效的新药物研制成功前，新剂型及新的给药方式结合手术综合治疗是目前能提高疗效的最佳途径。

近年来缓释抗肿瘤制剂的研究取得了较大的进展，目前已发展了控释给药系统(controlled release drug deliver system)和靶向给药系统(target drug delivery system)〔9〕。我国目前应用的缓释剂为植入用缓释5-FU，采用生物组织相容性好的医用高分子聚合物作骨架制成的新型固体缓释剂既改变了药物代谢动力学特点，又改变了给药途径。已有研究表明，肿瘤细胞对5-Fu的敏感性由局部药物浓度和作用时间决定〔10〕，而植入5-FU缓释剂具有明显的区域性化疗的药动学优势和显著的药学结果，能促使癌细胞变性坏死，促进癌细胞凋亡〔11〕。

试验研究表明，手术残留的癌细胞负荷小，24 h内即迅速进入增殖状态，增殖比例非常高;此时，自发耐药细胞数量最少，且几乎所有细胞均可进入5-FU敏感的时相(G1和S期);手术制造的残留亚临床病灶几乎全部进入了增殖期(化疗敏感期)，术中给药行间质性化疗是消灭残留亚临床病灶，降低复发率的最佳时机〔12〕。而术中植入5-FU缓释剂行间质化疗正具备如下优势:①能术中第一时间给药，掌握最佳时机，且术中操作直观，定位准确，可多点、多部位植入。②5-FU最小的有效治疗浓度为0.05 μg，组织中随入后产生的局部组织浓度约为其数倍至数百倍，甚至上千倍，这是常规给药途径难以达到的〔13〕。组织高浓度有利于细胞内药物聚集，增加细胞毒作用，起到冲击治疗的效果。还克服了肿瘤细胞的耐药性，更好地发挥抗癌作用。②5-FU的释放度为24 h释放20%左右，120 h释放40% ～60%左右，360 h释放75%以上，能持续释药长达15 d以上(区域有效药物浓度维持21 d左右)。④缓释剂通过抗肿瘤药物结合基质形成，局部植入后，对肿瘤组织有更好的亲和作用，并且避免了静脉全身给药，维持了较低的血药浓度;将5-FU的毒性控制在最小范围，有效减少了全身性的毒副作用。所以，术中植入5-FU缓释剂正是适用于解决术后肿瘤增殖活跃而病人耐受力差不能早期化疗的难题。术中于肿瘤切除后的瘤床及(或)可疑亚临床病灶处植入5-FU缓释剂后，植药区域形成了一个以瘤体为中心的高浓度药物区，并呈逐层递减的药物浓度梯度，植药瘤体处保持了长达数十天的高药物浓度区;与手术和常规全身化疗相配合，可起到尽早预防周身微小转移灶形成，减少术后复发和播散的目的〔14，15〕。

综上所述，食管癌术后因为根治术不能完全清除微小残留病灶及微淋巴结转移灶，而术后初期肿瘤增殖能力增强。过去因为全身化疗毒副作用大，患者术后初期身体状况差，不能早期行术后辅助化疗而错过了因术后肿瘤细胞大量进入增殖期、对化疗敏感的最佳时机。而术中植入5-FU缓释剂的新型治疗手段恰好能解决这个问题，并且其局部药物浓度大、有效药物浓度作用时间长的特点又弥补了以往给药途径局部有效浓度低、半衰期短的缺点和不足。当然，本临床分析中病例数相对较小，随访时间相对较短，存在局限性，以后将进一步增加样本数并对5年生存率继续进行随访研究。

1 Urschel JD，Ashiku S，Thurer R，et al.Salvage or planned esophagectomy after chemoradiation therapy for locally advanced esophageal cancer-a review〔J〕.Dis Esophagus，2003;16(2):60-5.

2 Gieseler F，Rudolph P，Kloeppel G，et al.Resistance mechanisms of gastrointestinal cancers:why does conventional chemotherapy fail〔J〕?Int J Colorectal Dis，2003;18(6):470-80.

3 刘爱国，梅蔚德，许健健，等.缓释植入化疗药物的临床研究进影〔J〕.癌症进展杂志，2004;12(4):270-6.

4 万远廉，番义生，魏 群，等.RT-PCR方法诊断大肠癌淋巴结微转移〔J〕.中国实用外科杂志，2000;20(1):147-8.

5 Dorudi S，Kinrade E，Marshall NC，et al.Genetic detection of lymph node micrometastasis in patients with coorctal cancer〔J〕.Br J Surg，1998;85(1):98-100.

6 Nelson R，Freel S.A systematic review of hepatic artery chemotherapy after hepatic resection of colorectal cancer metastatic to the liver〔J〕.Dis Colon Rectum，2004;47(5):739-45.

7 陈志新，彭德恕.胃癌的腹腔内种植性转移与热灌注化疗〔J〕.中国普外基础与临床杂志，1997;4(1):56-8.

8 刘宝东，董宗俊，支修益，等.PT3期胸下段食管鳞癌术后选择性动脉化疗对远期生存韵影响〔J〕.中国肿瘤临床，2005;32(3):148-50.

9 Bibby DC，Davies NM，Tucker IG.Mechanisms by which cycloaextrins modify drug release from polymeric drug delivery systems〔J〕.Int J Pham，2000;197(1-2):1-11.

10 Smith JP，Kanekal S，Patawaran MB，et al.Drug retention and distribution after intratumoral chemotherapy with fluorouracil/eplinephrine injectable gel in human pancreatic cancer xenografts〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，1999;44(4):267-74.

11 Kim R，Yamaguchi Y，Toge T.Adjuvant therapy for colorectal carcinoma〔J〕.Anticancer Res，2002;22(4):2413-8.

12 李同度.现代肿瘤学〔M〕.合肥:安徽科技出版社，1992:48-50.

13 王洪武.现代肿瘤靶向治疗技术〔M〕.北京:中国医药科技出版社，2005:371.

14 胡继康，陈维鹏，韩乃刚.现代肿瘤外科学〔M〕.北京:中国科学技术出版社，1994:1982.

15 孙 燕.乳腺癌内科治疗的再认识〔J〕.中华肿瘤杂志，1999;21(3):238.