非小细胞肺癌分子靶向药物治疗后瘤体缩小而血清癌胚抗原升高20例

陈 红 刘海霞 杜改萍 何世东 房 芳 王瑞林 宋文广 李国忠 孙晓东 王 林

(唐山工人医院，河北 唐山 063000)

由于细胞毒药物无选择性、毒副作用显著，化疗显示出“平台”趋势，提高剂量和延长治疗时间均难大幅提高效果。为突破治疗瓶颈，高选择、低毒性的靶向药物应运而生;其中分子靶向药物异军突起，有效地延长了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率，但迄今尚未找到能准确评估其疗效的指标〔1〕。癌胚抗原(CEA)是最常用的肿瘤血清学标记物。笔者在临床工作中发现20例患者经过分子靶向药物治疗后，其CT影像学表现原肺部肿瘤明显缩小，但是血清CEA却为升高趋势，本文主要分析其临床特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2005年12月至2010年12月，搜集唐山工人医院、河北联合大学附属医院及唐山市人民医院经纤维支气管镜活检或经皮肺穿刺活检确诊为NSCLC的患者39例，3例痰检病理找到肺腺泡癌细胞。其中女性38例，男性4例，腺癌36例，鳞癌6例;肺癌组织EGFR基因荧光原位杂交(FISH)检测提示:基因无扩增9例，扩增16例，未做该项检查者17例;均为非吸烟者。年龄49～80岁，平均(66.0±2.5)岁。全组患者均有胸部CT显示的可测量最大直径的病灶，卡氏功能状态(KPS)评分≥40分，不能接受手术、化疗、化疗失败或已完成化疗;治疗前血常规、肝肾功能及心电图均在正常范围，无放化疗禁忌证。将患者分为观察组(肺部瘤体缩小而CEA升高)20例和对照组(肺部瘤体缩小而CEA下降)22例。对入组的患者向其介绍研究目的并取得配合。两组性别、年龄、体质量指数(BMI)比较均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 予口服吉非替尼250 mg，1次/d或口服厄洛替尼片150 mg，1次/d;空腹或与食物同服，如有吞咽困难者，可将该药片放入白开水中，搅拌10 min，即刻饮下药液，再用半杯水冲洗杯子后饮下。也可经鼻管或胃管给药，无需因年龄、体重、性别而调整药物剂量。直至疾病进展、死亡或发生不可耐受的不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量评定 以KPS计分标准为依据，治疗3个月后评分增加≥10分者为提高，减少≥10分者为降低，介于二者之间为稳定;有效﹦提高+稳定。以后每隔2个月评定1次，具体评价标准同前。

1.3.2 近期疗效 治疗1个月及3个月后分别行肺CT检查，①近期疗效:按照世界卫生组织肿瘤化疗的疗效评价标准(WHO)〔2〕进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);总有效率为CR+PR。

1.3.3 不良反应 按世界卫生组织抗肿瘤药物不良反应的分度标准(WHO标准)评价放化疗不良反应〔2〕。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，组间计数资料比较用χ2检验，生存率比较用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 生活质量评定 观察组KPS计分提高+稳定者占45.0%(9/20)，对照组占77.3%(17/22)，观察组生活质量改善低于对照组，组间比较差异有统计学意义(χ2=4.627，P＜0.05)。

2.2 两组近期临床疗效比较 治疗3个月后，观察组近期有效率(RR)为20.0%，对照组为50.0%，两组比较有显著性差异(χ2=4.106 7，P ＜0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较〔n(%)〕

2.3 生存情况比较 随访时间截至2010年12月，随访时间3～24个月，2例失访，按死亡计算，随访率95.2%。观察组中位生存时间为8个月，1年生存率为40.0%，2年生存率为15.0%;对照组中位生存时间为11.0个月，1年生存率为68.2%，2年生存率为40.9%。两组2年生存率经Log-Rank检验有显著差异(χ2=5.219，P=0.022)。

2.4 两组不良反应比较 两组患者常见不良反应为皮疹、恶心呕吐、腹泻、白细胞下降及肝功能损害，多数患者能耐受，部分反应较重者经积极处理后能明显改善，并能完成全程治疗。两组不良反应比较差异无统计学意义(均P＞0.05)。见表2。

表2 两组不良反应比较〔n(%)〕

3 讨论

EGFR的过度表达与肿瘤的恶性行为和患者的不良预后有关。40%～80%的NSCLC有EGFR过度表达。吉非替尼和厄洛替尼是选择性EGFR-TKI，能够阻断EGFR酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤生长、转移及血管生长，使瘤细胞发生凋亡〔3〕。肺癌的重要诊断工具是胸部CT。常用的肿瘤血清标志物有CEA，SF，细胞角蛋白19片段(CYFRA2 1-1)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)等。肿瘤细胞体积较大，生长较快，肿瘤血管供血不足易导致瘤体部分坏死，当肿瘤细胞死亡时，CEA以溶解的片段形式释放入血。血清肿瘤标志物可以反映肿瘤生物学行为，并且血清学异常往往早于影像学异常。临床上评价吉非替尼治疗NSCLC有效的指标为血清CEA水平降至基线水平一半以下，反之影像学表现肿瘤病灶扩大或有新的病灶出现则认为吉非替尼治疗无效。

目前，分子靶向药物治疗NSCLC后，影像学表现与血清CEA浓度之间的关系报道较少。Okamoto等〔4〕认为药物治疗前血清CEA水平较高是预测吉非替尼疗效的敏感指标。Mitsudomi〔5〕等观察发现吉非替尼治疗前后血清CEA水平的变化与影像学改变一致;同时，分子靶向药物对于伴EGFR突变的NSCLC治疗效果好。Jin〔6〕等也认为血清CEA水平和影像学表现对于疗效判断的结果是一致的。Xu〔7〕等发现判定EGFRTKI治疗NSCLC有效的可靠性标志可以用血清CEA水平较治疗前降低≥32%来衡量。有些学者把血清CEA水平升高作为判断NSCLC治疗后有复发或转移，而影像学上并没有可见病灶的疗效判定标准。也有学者认为血清CEA浓度高可以预测CT检查所不能发现的淋巴结转移，高水平的CEA浓度(5～30 ng/ml)提示N1，极高水平CEA浓度(＞30 ng/ml)提示N2，CT检查结合血清CEA检测，对淋巴结的转移有重要的辅助作用〔8〕。

综上所述，应该联合应用肿瘤的影像学和血清学CEA水平检测评估分子靶向药物治疗NSCLC的疗效，肿瘤影像学表现瘤体缩小，并不代表着病情缓解;对于CEA水平持续升高的病例要警惕是否有淋巴转移、血液播散及身体其他部位的转移。

1 吴孟超，孙 燕，秦叔逵.中国临床肿瘤学进展〔M〕.北京:人民卫生出版社，2011:102.

2 周际昌.实用肿瘤内科治疗〔M〕.北京:北京科学技术出版社，2010:442-3，445-6.

3 张品良，陈 黎.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌49例疗效分析〔J〕. 中华肿瘤杂志，2007;8(29):635-6.

4 Okamoto T，Nakamura T，Ikeda J，et al.Serum carcinoembry-onic antigen as a predictive marker for sensitivity to gefitinib in advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Eur J Cancer，2005;41(9):1286-90.

5 Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence〔J〕.J Clin Oncol，2005;23(11):2513-20.

6 Jin B，Huang AM，Zhong RB.The value of tumor markers in evaluating chemotherapy response and prognosis in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Chemotherapy，2010;56:417-23.

7 Xu CA，Su H，Liu JL，et al.Value of serum carcinoembryonic antigen in prediction of chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitor〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2011;33(6):436-41.

8 谭理连，周 洁，李志铭，等.周围型肺癌病理、CT表现与血清肿瘤标志物CEA关系研究〔J〕.中国临床医学影像杂志，2011;22(7):464-7.