3种止吐药物对卵巢癌患者TP方案化疗所致恶心呕吐的抑制作用*

李科珍，方勇，龚妹，金鑫，冯玲

(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤生物医学中心，武汉 430030)

卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，在全球妇科恶性肿瘤死因中高居榜首［1］。卵巢癌不仅在早期不易识别，而且具有易转移的特性。临床上，以铂类和紫杉醇为基础的联合化学药物治疗(化疗)仍是术后治疗的主要手段。然而，由于卵巢癌化疗期间引起的胃肠道反应给患者造成严重的心理负担，影响治疗的顺利进行，许多患者甚至被迫停止化疗。以往多采用大剂量盐酸甲氧氯普胺及氯丙嗪等药物防治，但效果较差，同时伴有一定的不良反应。笔者回顾性研究我院2003年1月～2008年12月468例接受TP方案化疗的卵巢癌患者分别接受3种5-羟色胺受体拮抗药的疗效及不良反应，以期为减轻卵巢癌患者化疗期间呕吐反应及合理使用止吐药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 抽取我院妇科肿瘤卵巢癌住院TP方案化疗病例，共653例。所有患者化疗前血常规、血生化指标、肝功能、肾功能、心电图均基本正常，卡氏评分≥70，预计生存期≥3个月;排除标准:①有脑转移或颅内压增高伴恶心呕吐者;②对本品过敏者;③胃肠道梗阻者;④有化疗禁忌或非TP方案化疗者;⑤ 化疗前24 h用过其他止吐药物者;⑥有便秘者;⑦孕妇和哺乳期妇女;⑧精神疾病或其他原因引起顽固性呕吐者;⑨1 a内曾在外院行任何化疗者。符合以上要求的患者468例，年龄13～78岁，平均48.6岁;身高132～176 cm，平均 154.7 cm;体质量 38.0 ～77.5 kg，平均58.5 kg。其中仅单疗程化疗者56例，2个以上疗程化疗者412例。

1.2 化疗方案 所有入选患者化疗均为TP方案，其中“T”包括紫杉醇(泰素)、紫杉醇脂质体(力朴素)、注射用多西他赛(泰素帝、艾素)、多烯紫杉醇等，“P”包括卡铂和顺铂。

1.3 止吐方案 将468例患者按照其化疗前所用的止吐治疗方案分为A组172例，B组138例，C组158例。A组:使用化疗药前15～30 min缓慢静脉滴注盐酸托烷司琼(商品名:赛格恩，西南药业股份有限公司，批准文号:国药准字H20060469)2 mg;B组:使用化疗药前15～30 min缓慢静脉滴注盐酸阿扎司琼(商品名:丁悦，山东鲁抗辰欣药业有限公司，批准文号:国药准字H20050350)50mL;C组:使用化疗药前15～30 min缓慢静脉滴注盐酸格拉司琼(商品名:中宝伊格，扬州中宝制药有限公司，批准文号:国药准字H20020234)50mL。每组患者均在化疗期间每天缓慢静脉滴注止吐药物1次，共3 d。

1.4 观察指标 观察各组在治疗过程中有无恶心、呕吐等胃肠道反应及锥体外系症状等不良反应发生。

1.5 疗效评价及不良反应 按照世界卫生组织(WHO)标准评估，恶心可分为完全缓解(无恶心)、部分缓解(轻度恶心)、轻度缓解(明显恶心 ，影响进食)、无效(中度恶心)。止吐疗效分为完全缓解(无呕吐)、部分缓解(每天呕吐1或2次)、轻度缓解(每天呕吐3～5次)、无效(每天呕吐＞5次)。完全缓解+部分缓解计算为有效。不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准，比较患者化疗期间的不良反应或客观指标的变化，发生时间、表现、持续时间、处理及转归。

1.6 统计学方法 所有数据应用SPSS10.0统计软件处理，组间比较采用 χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组药物对化疗所致恶心反应的抑制效果 观察化疗期间及化疗停药3 d内的恶心反应，并进行评价及比较，以每例患者恶心或呕吐发生次数最多的一天作为评定指标。结果显示:3种药物对恶心反应的抑制效果基本相似，盐酸托烷司琼总有效率略高，但3者间差异无显著性意义。见表1。

表1 3组药物抑制恶心反应的效果比较Tab.1 Comparison of the inhibitory effects on nausea among the 3 groups 例

2.2 3组药物对化疗所致呕吐反应的抑制效果 观察每组患者化疗期间及化疗停药3 d内的呕吐反应，并进行评价及比较。结果3种药物的止吐效果均较好，其总有效率差异无统计学意义(P＞0.05)，但使用盐酸阿扎司琼患者完全缓解率明显高于盐酸格拉司琼，其差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 3组药物的不良反应比较 观察每组患者化疗期间及化疗停药3 d内的不良反应，并进行评价及比较。三组药物总不良反应率差异无统计学意义;其中盐酸托烷司琼与盐酸阿扎司琼在便秘方面的不良反应发生率均明显高于盐酸格拉司琼，差异有统计学意义(均 P＜0.01)。见表3。

表2 3组药物止吐效果比较Tab.2 Comparison of the inhibitory effects on vomiting among the 3 groups 例

表3 3组药物不良反应发生情况Tab.3 The adverse reactions in the 3 groups 例

3 讨论

卵巢癌患者TP方案化疗过程中最主要的不良反应是变态反应、骨髓抑制和胃肠道反应，其中严重的恶心呕吐是患者主观感觉最难以耐受的反应之一。因此，有效地控制恶心呕吐，减轻化疗不良反应，是保证化疗顺利进行的重要因素。

目前，已知化疗药物尤其是铂类药物可引起胃肠道类嗜铬细胞释放多巴胺及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，这些神经递质通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋从而导致呕吐反应［2］，另外，迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑室底的后支区释放5-HT，通过中枢机制触发呕吐。以往多采用大剂量盐酸甲氧氯普胺及氯丙嗪等药物防治化疗引起的恶心呕吐反应，该类药物主要通过阻止多巴胺受体作用或延髓催吐化学感应区及加强胃、上部肠段运动，促进小肠蠕动和排空，从而发挥止吐效果，因此对铂类化疗药物引发的胃肠道反应疗效较差，且大剂量或长期使用盐酸甲氧氯普胺可因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进等而引起锥体外系反应［3］。

20世纪90年代初，随着5-HT受体拮抗药的上市，其高选择性及高效、强效的镇吐作用备受人们关注。目前，5-HT受体拮抗药已经占据止吐药物市场的主导地位，已上市的品种达到8个［4］。近10 a来，我院妇科肿瘤病区常用的5-HT受体拮抗药止吐药主要包括托烷司琼、阿扎司琼、格拉司琼。托烷司琼为吲哚甲酸衍生物，是一种外周神经元及中枢神经系统5-HT3受体的强效、高选择性的竞争拮抗药［5］，其主要通过选择性的阻断外周神经元的突出前膜5-HT3受体而抑制呕吐发应，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制迷走神经的刺激作用有关。阿扎司琼是对甲氧氯普胺化学结构进行改后得到的甲酰胺衍生物，是具有强效、高度选择性的5-HT受体拮抗药［6］。动物实验表明，阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT3受体亲和力的研究表明其亲和力是甲氧氯普胺的410倍，昂丹司琼的2倍，与格拉司琼基本相同。格拉司琼作为一种高选择性5-HT3受体拮抗剂，在外周水平阻断由5-HT3介导的呕吐反射，在中枢水平降低位于小脑蚓后区的化学感受器触发区的敏感性，从而抑制恶心呕吐的发生，其起效迅速，对预防急性呕吐有着很好的疗效［7］。以上3种药物虽已在临床使用多年，但至今仍缺乏其止吐反应及其不良反应的大样本对比研究。

从我院妇科肿瘤病区6 a间的TP方案化疗患者分别应用托烷司琼、阿扎司琼和格拉司琼进行预防呕吐反应的回顾性研究可以看出:3种药物对恶心和呕吐反应的抑制效果基本相似，以托烷司琼、阿扎司琼略高，但3者间差异无统计学意义。这与孟丽等［8］的研究结论相似，王勇等［9］也曾通过观察140例患者使用格拉司琼和托烷司琼后的抑制恶心反应的效果分析发现其效果相当。在3种药物中，使用阿扎司琼的患者对呕吐反应完全缓解率明显高于格拉司琼，其差异有统计学意义，提示阿扎司琼于重度和顽固性呕吐的治疗效果可能优于格拉司琼，该发现对临床止吐药物的选择具有较大的参考价值。这3种止吐药物的不良反应主要表现在头晕、头痛、疲倦、嗜睡、便秘、潮红发热等方面，其中托烷司琼与阿扎司琼在便秘方面的不良反应发生率均明显高于格拉司琼，差异有统计学意义。孙桂君［10］也曾在探讨5-HT3受体拮抗药治疗化疗所致呕吐的最小成本分析时得出相似的结论。因此，在此类药物的使用中应加强对患者便秘等不良反应的监测与管理。

尽管随着抗肿瘤药物向生物靶向性的单克隆抗体药物的转换，抗肿瘤药物的细胞选择性逐渐增高，在准确杀灭肿瘤细胞同时对正常细胞影响很小，即其不良反应会明显减小，尤其是恶心、呕吐等胃肠道反应。但该类药物的价格非常昂贵且处于研发期，国内一般患者很难承受。因此，目前国内的科学及经济水平决定了肿瘤治疗还是以传统化疗药物为主，从而在一定时间内临床对止吐药的需求还不能忽视。作为临床医生，应根据不同止吐药的作用特点及相应不良反应为患者选用合理且安全有效的方案。

［1］JEMAL A，MURRAY T，WARD E，et al.Cancer Statistics［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(1):10－30.

［2］张锦林.顺铂化疗中4种止吐方案的成本-效果分析［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(11):843－844.

［3］苏月英，朱慧林.盐酸格拉司琼预防铂类化疗所致恶心呕吐60 例［J］.西北药学杂志，2008，23(1):48.

［4］陈丹，耿娓琴.5-HT3受体拮抗剂止吐药市场分析［J］.上海医药，2008，29(1):21－24.

［5］渠敬香.盐酸托烷司琼防治卵巢癌所致胃肠道反应的疗效观察［J］.中国实用医药，2008，3(30):56－57.

［6］王晓庆.阿扎司琼与氟哌利多在预防全身麻醉下妇科手术术后恶心呕吐的对比研究［J］.河北医学，2010，16(7):853－854.

［7］张秋霞.150例肺癌化疗过程中不同止吐方案的效果对比［J］.中国现代医生，2009，47(28):9－10.

［8］孟丽，谭玲，巴方红.托烷司琼和格拉司琼在化疗中止吐23例疗效观察及护理［J］.齐鲁护理杂志，2010，16(5):88－89.

［9］王勇，李维丽，张成显.盐酸托烷司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究［J］.中国现代药物应用，2010，4(12):208.

［10］孙桂君.5种5-HT受体拮抗药治疗化疗所致呕吐的最小成本分析［J］.中国药房，2008，19(20):1525－1526.