原发性系统性淀粉样变性患者肾功能的临床分析

李 锋,翟勇平,唐玉梅,于亚平,刘海宁,史 平,宋 萍,周小钢,安志明

0 引 言

原发性系统性 AL是一种与克隆性浆细胞增殖有关的蛋白质构象紊乱疾病。异常克隆性浆细胞分泌的免疫球蛋白轻链(κ或 λ)空间结构改变,相互聚集,沉积于全身组织器官,导致功能障碍[1]。其中肾是最常受累的器官之一[2]。前体蛋白沉积于肾小球,引起基膜通透性改变,导致大量清蛋白从肾小球滤过,临床表现主要为肾病综合征[3]。早期约20%原发性系统性 AL患者存在肾功能不全,晚期几乎全部出现肾功能不全[4-5]。多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)肾损害以肾小管为重,表现为管型肾病和肾小管间质炎症[6]。肾受累的原发性系统性 AL患者有无肾小管损伤,目前国内外研究较少。RBP是目前公认的反映肾小管损伤的最敏感指标。有研究表明:尿 RBP变化较 Scr更为灵敏,是反映肾功能不全的敏感指标,用于判断 MM患者是否处于早期肾功能不全阶段[7]。我们分析了原发性系统性 AL患者肾功能正常组和肾功能不全组的临床和实验室指标差异,进一步分析所有患者尿 RBP与 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿轻链的相关性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 对象及分组 选取 2004年 1月至 2010年 5月在我科住院,经肾活检和(或)肠黏膜活检病理确诊,并排除 MM,结合多器官累及等临床特征确诊的原发性系统性 AL患者 49例,其中男 33例,女 16例,就诊时年龄为 38～77岁,中位年龄 55岁。其中κ型 4例,λ型 36例,另 9例未能明确淀粉样物质类型。23例免疫固定电泳阳性:IgG、κ型 2例,IgG、λ型 12例,IgA、λ型 6例,λ轻链型 2例,IgM、λ型 1例。49例患者中 100%累及肾、60%累及心脏、70%累及胃肠道、32%累及肝、15%累及周围神经。其中16例初诊时即存在肾功能不全。将患者按 Scr值分为肾功能正常组(n=33)和肾功能不全组(n=16)。

1.2 原发性系统性 AL的诊断标准及各器官受累的标准 参照文献[8],其中肾累及:肾活检病理提示存在刚果红染色阳性的淀粉样物质或肠黏膜、脂肪组织等活检病理证实,且 24 h尿蛋白定量 ＞0.5g、以清蛋白为主(中相对分子质量蛋白);肾功能不全:Scr＞110μmol/L。

1.3 实验室检查 所有患者均接受 Scr、ALB、免疫固定电泳、尿 κ和 λ轻链检测 (免疫双扩法)、24 h尿蛋白定量(双缩脲法)、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖胺酶 (NAG酶,终点法)、尿视黄醇结合蛋白(RBP,ELISA法)、尿蛋白电泳(SDS-PAGE垂直平板电泳法)等检查。按文献[9]的方法计算 Ccr。

2 结 果

2.1 患者的临床和实验室特征 2组患者在性别、年龄等临床特征差异无统计学意义(P＞0.05),且 2组患者 ALB、M蛋白阳性率、尿蛋白、尿轻链、尿NAG酶、尿 C3、尿 α2-M等实验室指标差异也无统计学意义(P＞0.05)。肾功能正常组的肾小球滤过率明显高于肾功能不全组(P=0.0031),肾功能正常组的尿 RBP值明显低于肾功能不全组(P＜0.0001)。见表1。

表1 原发性系统性 AL患者的临床和实验室特征Table 1 Clinical and laboratory features of the patients with p rimary system ic AL

2.2 原发性系统性 AL患者尿 RBP与 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿轻链的相关性分析 经双变量的Pearson相关分析结果显示:尿 RBP与 Scr呈显著正相关(P＜0.01),尿 RBP与 Ccr呈显著负相关(P＜0.01),尿 RBP与血清 ALB呈显著负相关(P=0.039),尿 RBP与 BUN呈显著正相关(P=0.001),而尿 RBP与尿蛋白、尿 κ和 λ轻链不具相关性(P＞0.05),见表2。

表2 原发性系统性AL患者肾功能实验室指标的相关性分析Table 2 The correlation between laboratory datas in renal function with AL

3 讨 论

原发性系统性 AL患者前体蛋白可沉积于除大脑外的所有器官,其中肾累及最为常见,轻者表现为肾病综合征,早期约 20%原发性系统性 AL患者存在肾功能不全,晚期几乎均出现肾功能不全[4-5]。肾累及是原发性系统性 AL患者主要死亡原因[10]。本组 49例患者均存在肾累及,其中 16例(33%)存在肾功能不全,因所选病例均为初发,故大多数肾累及处于早期阶段(24 h尿蛋白定量 ＞0.5 g、血清Scr＜110μmol/L)。

肾功能不全与肾小球合并肾小管间质损伤程度呈正相关。肾小管间质病变是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标[11]。目前仍常规使用 Scr作为反应肾功能不全的指标,但其敏感性低。肾小球的代偿能力很强,只有当 50%以上的肾小球受损时才会引起 Scr值的升高[12],且 Scr只能反应肾小球功能,不能辨别肾小管微小损伤[13]。RBP是肝分泌的一种相对分子质量为 21000的蛋白,在血液中,RBP与视黄醇(维生素 A)、前白蛋白(PA)按1∶1结合,以复合物形式存在,可降低 RBP在肾的分解及肾小球的滤过。当 RBP与靶细胞表面的受体结合时复合物解离,视黄醇进入细胞内,游离的RBP由肾小球滤出,几乎全部被肾近曲小管重吸收而分解成氨基酸,供体内合成利用。正常情况下,仅有微量从尿中排泄[14]。但在肾近曲小管损伤时,其尿排量明显增加。有研究证实:尿 RBP排量增加可作为肾近曲小管损伤的标志物,并可作为早期肾功能损伤的敏感指标[15-16]。既往研究认为:原发性系统性 AL累及肾主要引起肾小球损伤[3]。本研究结果显示:肾功能不全组的尿 RBP值明显高于肾功能正常组,说明原发性系统性 AL患者肾功能不全时存在肾小管损伤,肾小球与肾小管损伤同时存在。肾小球滤过率是对肾小球滤过功能评价的客观指标,临床上常用 Ccr来间接反映 GFR[17]。尿 RBP与Scr、Ccr值呈现良好的相关性,并且与 Ccr的相关性高于 Scr,提示尿 RBP有望成为原发性系统性 AL肾功能损伤的检测指标。

虽然尿 RBP、尿 NAG均是肾近曲小管损伤的标志,但本研究结果显示肾功能正常组与肾功能不全组尿 NAG酶无显著差异,与 Blaner[18]认为尿 RBP是一项较 NAG酶更为敏感的肾近曲小管损伤诊断指标的观点相一致。

原发性系统性 AL患者由于大量 ALB从肾小球滤过,尿蛋白高,血清 ALB水平低,肾小管重吸收负荷大、损伤相对重,尿 RBP高。因此,原发性系统性AL患者尿 RBP应与尿蛋白呈正相关关系,而与血清 ALB呈显著负相关。结果显示:尿 RBP与血清ALB呈显著负相关,与上述推测一致,而尿 RBP与尿蛋白不具相关性,与在 MM中研究结论不同[7],分析可能与实验误差及例数较少有关。本研究结果显示:尿 RBP与尿轻链无相关性,推测可能原因:①原发性系统性 AL尿轻链分泌水平较轻链型 MM低,在肾小管沉积的少,对肾小管损害轻。②原发性系统性 AL尿轻链存在不同于 MM尿轻链的特殊结构,不能形成类似 MM的管型,及不易通过胞饮作用进入肾小管间质,对肾小管的损害相对较小。③尿轻链可能因过度生成导致升高,而非因近端肾小管损害重吸收减少导致升高。

在 MM中,尿轻链过度产生及轻链特殊结构引起管型肾病和肾小管间质损伤,导致肾小管病变较肾小球病变重[6]。在轻链沉积病,轻链可直接导致肾小管间质损害,也可同时合并骨髓瘤管型病变[19]。原发性系统性 AL患者肾小管损伤的机制可能是前体蛋白沉积于肾小球导致大量 ALB从肾小球滤过,不仅对肾小管上皮细胞造成损害,还可引起间质的炎症反应致肾小管间质损伤[20],肾小管相对肾小球病变轻。

综上所述,本组结果显示原发性系统性 AL肾功能不全组的尿 RBP值明显高于肾功能正常组,且尿 RBP与血 Scr呈显著正相关、与 Ccr呈显著负相关,提示原发性系统性 AL患者肾功能不全时存在肾小管损伤,肾小球与肾小管损伤同时存在,检测尿 RBP可反映原发性系统性 AL患者肾小管的损伤程度,可早期反映肾功能不全程度,并且有望成为原发性系统性 AL患者肾功能损伤的早期检测指标。

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