当归四逆汤与西药治疗糖尿病周围神经病变疗效比较的系统评价*

商铁刚，高 岑，宋俊生，薛晓焕，熊 俊

300193 天津中医药大学（高 岑，宋俊生，薛晓焕，熊 俊）

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病（DM）累及周围神经系统的疾病，是DM最常见的三大慢性并发症之一。其发病率可高达60%～90%[1]，而用神经生理学改变判断可高达80%～100%[2]。该病由于损害神经部位不同，具有不同的临床表现，主要为感觉功能异常，突出表现是肢体的疼痛、麻木、蚁行感、发热、怕冷；也有的表现为下肢单侧或双侧活动受限;或肢体软弱无力，伴不同程度肌肉萎缩等，是DM致残、致死的主要原因之一。

本病的发病机制目前尚未完全阐明，故长期以来缺乏行之有效的治疗方法。西医除控制血糖外，主要是对症治疗。治疗上研究较多的主要有醛糖还原酶抑制剂、神经节苷脂、肌醇、血管扩张剂、抗氧化剂、神经营养性药物及止痛剂等，但多因不良反应较多而限制了临床应用。中医药在本病治疗上的优势因而凸显出来。

中医古籍中，无糖尿病周围神经病变的确切病名，多数学者将其归为“血痹”、“脉痹”等范畴，也有认为属“痿证”者。究其病因，多属气虚血瘀，脉络痹阻为患。当归四逆汤源于汉代名医张仲景撰著的《伤寒杂病论》，用于治疗血虚受寒，寒凝经脉，血行不畅之手足厥寒，以肌肤麻木不仁、疼痛、脉涩为主要症状，与DPN临床表现相符。当归四逆汤由当归、桂枝、芍药、细辛、甘草、通草、大枣组成，温而不燥，补而不滞，具有养血与通脉兼施之功。现代药理表明，本方可显著延长小鼠凝血时间、凝血酶时间、血浆复钙时间，显著降低大鼠全血比黏度，抑制动静脉旁路血栓形成，降低大鼠血小板凝聚性，促进小鼠自身皮下血肿吸收，有显著活血化瘀作用，此外还有镇痛、消炎等作用[3]。目前已有报道用该方加减治疗DPN取得了较好疗效。但是截至目前，国内外尚缺乏本方治疗糖尿病周围神经病变的系统评价。鉴于此，本研究按照系统评价的研究方法，比较当归四逆汤与西药治疗DPN的疗效差异，为临床应用提供了理论依据和临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，语种为中文。

1.1.2 研究对象 患者的年龄、病例来源不限。有明确的诊断标准。

1.1.3 干预措施 试验组：采用当归四逆汤加减（剂量、给药次数及疗程不限）单用或与其他药物联合使用。对照组：西药（剂型、剂量、给药次数及疗程不限）。

1.1.4 结局指标 正中神经传导速度、腓总神经传导速度、血糖、血流变、临床总有效率等各项指标。

1.2 排除标准 研究对象为糖尿病周围神经病变伴随其他疾病；重复检出或发表的文献；试验组干预措施同时使用了其他非药物治疗。

1.3 检索策略 采用计算机检索，有中国生物医学文献数据库（CBM，1979～2010年）、中国知网（CNKI，1979～2010年）、维普中文科技期刊数据库（VIP，1989～2010年）和万方数据资源系统（WF，1998～2010年），其中中国知网包括中国期刊文献数据库、重要会议全文数据库、硕博学位论文数据库。不能获取的全文，则辅以手工检索天津中医药大学图书馆过刊资料库。检索词为当归四逆汤、糖尿病周围神经病变等。所有检索均截至2010年12月30日。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 两位评价者独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位评价者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三位评价者决定其是否纳入。

1.4.2 质量评价 按照CochraneReviewHandbook5.0推荐使用的质量评价标准：偏倚风险评估工具，包括 6个方面[4]：1）随机分配方法；2）分配方案隐藏；3）对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者采用盲法；4）结果数据的完整性；5）选择性报告研究结果；6）其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6 条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。1）、2）、5）是评估每一篇纳入研究的偏倚风险，其余3条则需针对每一篇纳入研究中的不同研究结果进行评估，强调同一研究中不同结果受偏倚影响程度不同。两位评价者交叉核对纳入试验的质量评价结果，对有分歧而难以确定则通过讨论或由第三位评价者协助解决。

1.5 统计方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1.1软件进行Meta分析。各研究间进行异质性检验，以P<0.1为检验水准，当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。连续变量采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）；分类变量采用相对危险度（RR），两者效应量均用95%可信区间（CI）表示，P≤0.05认为差异有统计学意义。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果 按检索策略和资料收集方法，共查到相关文献45篇，其中学位论文1篇、行业标准1篇、会议论文1篇、期刊论文42篇。经阅读文题、摘要、全文后，对文献进行分析评价，最终纳入共10篇随机对照试验，共759例患者。具体文献检索流程见图1。

2.2 研究特征见表1。

2.2.1 研究类型 10篇RCT均采用平行随机对照设计。

2.2.2 研究对象 研究对象均为门诊或住院病例。8 项试验[5－8，10，11，13－14]报道用世界卫生组织（WHO）诊断标准，1项试验[12]报道用美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，其余试验采用其他诊断标准。

2.2.3 干预措施 试验组均为单纯药物治疗，对照组均为西药。其中4项试验[5，12-14]采用当归四逆汤加减对照甲钴胺，1项试验[8]用当归四逆汤加减配合甲钴胺对照单用甲钴胺，其余采用当归四逆汤加减对照神经营养剂等西药。

2.2.4 测量指标 所有试验均计算临床总有效率，5项试验[9，11-14]采用神经传导速度，具体情况见表1。

表1 纳入研究的特征

2.3 质量情况 纳入试验质量均不高。纳入的10项试验中，有3项试验[9，13-14]描述了具体采用的随机方法，其余试验均仅提及随机字样；所有试验均未提及分配隐藏及盲法，所有试验均描述基线情况，其中7项试验描述了具体基线数据。具体各个试验的偏倚分析见图2、图3。

2.4 正中神经传导速度（感觉神经） 见图4。共纳入 6 项试验[5，12，16-17，19，21]，均计算治疗前后正中神经传导速度（感觉神经）差值。详情见表2。

2.5 腓总神经传导速度（感觉神经） 见图5。纳入3 项试验[9，11，13]，均计算治疗前后腓总神经传导速度（感觉神经）差值。详情见表3。

2.6 临床总有效率情况评价 见图6。纳入10项试验[5-14]，均计算治疗临床总有效率。详情见表5。

图4 当归四逆汤与西药治疗DPN正中神经传导速度（感觉神经）比较（m/s）

表2 当归四逆汤与西药治疗DPN正中神经传导速度（运动神经）比较详情

表3 当归四逆汤与西药治疗DPN正中神经传导速度（感觉神经）比较详情

图6 当归四逆汤与西药治疗糖尿病周围神经病变临床症状改善有效率比较

表4 当归四逆汤与西药治疗DPN临床总有效率比较详情

3 讨论

本系统评价共纳入10项随机对照试验，共有759例患者。纳入试验均存在不同程度方法学缺陷。首先，纳入试验均为小样本试验，尚无多中心临床试验。其次，所有试验中，仅有3个试验描述了具体的随机方法，其余试验仅提及随机字样，其随机方法可能不充分。再次，所有试验均未描述是否实施分配隐藏与盲法。上述诸因素都是不利于试验偏倚控制的方面，因此，需要谨慎看待本评价结果。

当归四逆汤对照弥可保在改善正中神经传导速度上尚无优势，当归四逆汤单用或与其他西药合用对照单用西药在改善腓总神经传导速度和临床总有效率上均有一定优势。可见本方对改善DPN上下肢神经功能均有一定作用。但因文献质量较低，故需要更多高质量的随机双盲对照试验来进一步证实当归四逆汤治疗DPN的疗效。

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