妊娠期糖尿病应用胰岛素治疗进展*

韩凌霄，于 芳，2

(1．武警医学院附属医院,天津 300162； 2.天津医科大学总医院，天津 300052)

妊娠期糖尿病(GDM)，是指在妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常，其中多数是由于妊娠时胎盘分泌的雌激素、孕激素、生长激素以及孕妇体内分泌的拮抗胰岛素的激素增多，造成高度胰岛素抵抗而引起的糖代谢异常者，但还包括了怀孕前未被发现的糖尿病患者或糖耐量异常者。妊娠期糖尿病孕妇及胎儿病死率都有所增加，且孕期高血糖可严重危及孕母及胎儿的预后，主要表现在GDM母亲容易发生流产、妊娠期高血压疾病、感染、糖尿病酮症酸中毒、巨大儿、羊水过多等，且再次妊娠复发率高，对于围产儿则可增加新生儿畸形、早产、流产、巨大儿、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合症和新生儿低血糖发生的危险性。由此引起的难产、产伤及剖宫产率、围生儿患病率和病死率显著增加，孕妇产后发生临床糖尿病的危险性也明显增加[1-5]。因此，应尽早对GDM患者进行有效治疗和管理，目前对于经过饮食、运动调整后仍不能达到目标血糖的孕妇，胰岛素治疗是最为安全、有效的。 现就妊娠期糖尿病胰岛素治疗进展综述如下。

1 妊娠期糖尿病患者应用胰岛素治疗的必要性

目前国内外GDM诊断标准尚未达成一致，2000年7月—2006年4月高血糖和不良妊娠结局(HAPO)研究组探讨了孕妇血糖水平对妊娠结局的影响，发现即使血糖水平在过去诊断标准正常值范围内的孕妇，随着血糖水平升高，大于胎龄儿、剖宫产率、新生儿低血糖、高胰岛素血症等的风险也会增加。为此，国际妊娠合并糖尿病研究组(IADPSG)制定并推荐了新的GDM诊断标准，其诊断标准，尤其是空腹血糖标准值，较过去明显降低[6]。由于GDM患者具有孕期胎盘分泌多种胰岛素拮抗激素等特点，血糖更易于波动，易出现高血糖、酮体及低血糖，由于孕妇间个体化差异较大，在治疗及管理过程中应加强血糖监测。对于经合理饮食控制和适当运动治疗，血糖仍超出控制标准的，特别是控制饮食后出现酮症，而增加能量摄入后血糖又超标的GDM患者应及时行药物治疗将血糖控制在满意范围内。

虽然目前有很多研究结果显示，二甲双胍、格列苯脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂等药物也可用于GDM，但由于缺少大样本临床研究的证实，对胎儿的远期影响也有待进一步研究，故建议只能对适合的特例患者在临床观察和监测下使用。而胰岛素降糖作用可靠，而且为大分子物质，不透过胎盘，妊娠期应用不会对胎儿造成不良影响，不会对孕妇内源性胰岛素分泌造成远期影响，是妊娠期糖尿病的首选降糖药物。研究表明GDM患者早期胰岛素治疗，短期内可将血糖控制在正常范围内，不但可以使血糖达标，减少孕期并发症，改善围产儿结局，还可以保护胰腺β细胞功能，改善胰岛素抵抗，恢复第一时相胰岛素分泌[7]，使孕妇在产后较长的一段时间里维持正常血糖，延缓其发生Ⅱ型糖尿病的时间，改善远期母婴预后[2，8]。

2 临床常用于治疗GDM的胰岛素类型

人体自身分泌的胰岛素是由β细胞分泌进入血液循环的，而外源性胰岛素注射后，必须通过体液的不断稀释、解聚作用，使大分子的胰岛素六聚体解聚为胰岛素单体后，穿过毛细血管膜的孔隙进入血液发挥作用，其吸收及作用峰值需与患者血糖波动特点保持一致，才能取得良好的降糖效果。妊娠期间的胰岛素治疗建议应用人工基因重组胰岛素，以避免使用动物胰岛素导致过敏现象及抗体产生。

2.1短效胰岛素(RI) 是通过基因重组工程生产的人胰岛素，为透明的可溶性溶液，可作皮下、肌肉或静脉注射，起效快但作用持续时间短，剂量易于调整，但其峰形较宽，和人的正常生理分泌模式有一定差异，进餐时间提前容易导致血糖控制不佳，进餐时间延后容易发生低血糖，血糖波动较大[9]。

2.2超短效胰岛素 超短效胰岛素(胰岛素类似物)门冬胰岛素是通过基因工程技术，改变了胰岛素分子中易于互相聚合部位的氨基酸结构而制造的人胰岛素类似物，其不易聚合而大部分在溶液中保持单体小分子结构，注射后可以快速穿过血管壁进入血液立即发挥作用，属于超短效胰岛素，皮下注射后10～20 min起效，最大作用时间为注射后1～3 h，降糖作用持续3～5 h。FDA妊娠期用药分类为Bm类，其优点更符合生理胰岛素的分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收快，起效迅速，持续时间短，用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药可以达到良好的降血糖效果，有利于提高患者的依从性，是目前用于治疗GDM的最常用剂型。由于超短效胰岛素比普通胰岛素起效快，持续时间作用短，必须在用药10 min内进食含碳水化合物的食物，如果注射后不进食或者进食时间延后将导致低血糖的发生[10]。

2.3中效胰岛素 又称低精蛋白锌胰岛素注射液(NPH)，为白色混悬液，含鱼精蛋白、短效胰岛素与锌离子，其中鱼精蛋白与胰岛素比例为1∶1。注射后必须经过组织中蛋白酶分解作用，将胰岛素与鱼精蛋白分离，才能逐渐释放出胰岛素发挥生物学效应，故起效慢，作用时间长，一般与短效胰岛素配合使用，替代基础胰岛素的分泌，皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险较短效制剂小，同时血液中始终保持一定浓度的胰岛素，对胰岛素基础分泌量低的患者控制血糖波动比较有利，对于妊娠期糖尿病患者，最常用于皮下胰岛素强化治疗方案中睡前给药，以控制空腹血糖[11]。

3 胰岛素在临床上用于GDM治疗的不同方法

由于妊娠期糖代谢发生变化，孕期血糖控制方法及标准与非孕期不完全相同，需患者每日多点检测血糖，其中70%～80%达标且无酮症即为血糖控制满意。临床上治疗糖尿病患者常采用皮下注射给药，应用胰岛素的皮下注射部位常选择腹部、臀部外上象限、大腿外侧上部和上臂外侧[11]，血糖控制是否理想主要与患者的进食量、活动量及胰岛素用量三者间的平衡密切相关，此外与注射深度和胰岛素剂型的差异等有关[11，12]。

3.1皮下注射

3.1.1于早餐前及晚餐前分别皮下注射预混人胰岛素30R模式 目前临床仍将预混人胰岛素30 R用于GDM的治疗，应用由短效胰岛素和中效胰岛素按照3∶7的比例混合的制剂，分别于早餐及晚餐前30 min皮下注射一定剂量。其中短效成分起效迅速，可以较好地控制餐后高血糖，中效成分持续缓慢释放，主要起到持续基础胰岛素分泌、降低餐前及空腹血糖的作用，达到24 h降糖目的[12]。

该用药方法方便易行，患者治疗依从性较强，因其胰岛素比例固定，餐前剂量过低则不能有效控制餐后高血糖，过大则易出现餐后低血糖。生理状态下胰岛素的基础分泌分别于凌晨3：00-6：00及下午15：00-17：00出现两个高峰，并分别在10：00-14：00及22：00-2：00出现两个生理性低谷。对于大多数GDM患者来说，这种简单的预混胰岛素治疗方案不能契合生理状态下胰岛素的基础分泌特点，往往不能有效地控制餐后血糖和夜间高血糖，也不能完全有效控制“黎明现象”，而且容易发生夜间低血糖，因此大部分患者使用了胰岛素后仍不能使血糖控制在理想的水平[11]。

3.1.2皮下注射胰岛素强化治疗 主要治疗理念为模拟正常人生理状态下基础胰岛素及三餐后胰岛素的分泌，即每日三餐前均需注射短效胰岛素以控制餐后血糖，睡前加用中效胰岛素NPH注射能提供整个夜间的基础胰岛素，有效减少夜间肝糖的产生和降低空腹血糖，且NPH的最大活性在睡前用药后的6～8 h，睡前注射后其达峰时间在早餐前，正好抵消在4：00-6：00之间逐渐增高的胰岛素抵抗，克服在清晨4：00以后出现的“黎明现象”。有些患者尚需在早餐前加用中效胰岛素以提高白天胰岛素的基础水平[13]。每日需监测指血血糖4～7次，并根据测定的血糖值调整胰岛素剂量，治疗过程中需根据患者的血糖波动特点掌握其个体化的剂量效应关系，实现糖化血红蛋白的控制及24 h的血糖达标。

3．1．3皮下注射胰岛素强化治疗的优势 ①三餐后血糖及空腹血糖，尤其是午餐后血糖较满意，较易使血糖达到严格控制的目标。②剂量调整易行，可根据即将进餐量事先调整餐前RI的剂量。③若使用得当，不容易发生低血糖[14]。但仍有很多问题在临床治疗中难于解决：①RI-RI-RI-NPH方法治疗者会在晚餐前出现一个基础胰岛素的缺乏区，晚餐前血糖反跳升高，即使有晚餐前注射的短效胰岛素亦很难控制好晚餐后血糖。②孕妇会在不同的时期出现恶心、呕吐、食欲不佳或食欲亢进，由于进食时间常不规律，睡前NPH注射后， 可发生胰岛素起效时间和作用高峰难以与孕妇的饮食吸收相契合，常导致餐后血糖控制不佳和随后的低血糖，如处理不当会导致严重后果。③由于每餐前大剂量皮下注射胰岛素，胰岛素会在皮下蓄积，使胰岛素的吸收速度不稳定。临床上经常发现一些患者即使给药时间、活动量、进食量都很规律，每日的血糖也会不一致，给胰岛素剂量的调节造成困难。④增加了胰岛素注射次数，血糖监测次数多，患者依从性较差[12]。

3.2胰岛素泵

3.2.1胰岛素泵强化治疗模式 胰岛素泵在国内广泛使用已近20年，多用于Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病的治疗，胰岛素泵治疗模式是将24 h的胰岛素用量按照每名患者的自身规律性，分段设置基础量及餐前大剂量，并可以在任何时间调整胰岛素泵的设定[11]，成为近年胰岛素强化治疗的研究热点。胰岛素泵强化治疗模式是以一种持续而微量的方式缓慢输注，避免了大剂量胰岛素的蓄积，胰岛素的吸收稳定，利用率高，每日的总剂量低于多次注射[14]。应用者应学习足够的知识，了解每餐食品的营养结构、能量及血糖生成指数，甚至根据不同的进食品种随时调整胰岛素的用量，使血糖更加平稳，对糖化血红蛋白控制也更为理想。

3.2.2GDM胰岛素泵用药剂量的计算方法 随着妊娠月份增加，孕妇进食量增加、体重增加且体内拮抗胰岛素的激素分泌也不断增多，胰岛素需要量也不断增加，妊娠36周后又会略有减少，但不同的人胰岛素需要量可能不同，需个体化计算[15]。首先，要按不同孕周初步估算孕妇24 h所需胰岛素总量(表1)，如已行皮下注射胰岛素患者改用胰岛素泵，应改用胰岛素泵前每日总量的80%作为24 h总量。算得初始剂量后将基础量设为24 h胰岛素总量的40%，再按照生理性胰岛素分泌的波动特点分时段设定24 h的基础率；追加量约占24 h胰岛素总量的60%。

表1 妊娠孕妇所需24 h胰岛素总量

此外，由于妊娠期间要求各时间段的血糖都要严格控制，同时避免低血糖的风险[15]，要求GDM患者每日监测血糖7～8次(空腹+三餐前血糖+3餐后2 h血糖，必要时加测凌晨3时血糖)，并根据血糖监测结果进行基础量及追加量的调节[14]。矫正量=(实际血糖-目标血糖)/胰岛素敏感系数(ISF)，胰岛素敏感系数(ISF)是指注射1 U胰岛素2～5 h后血糖降低的数值，根据病人每日胰岛素需要量的不同，ISF也相应变化。ISF= 1 500(常规胰岛素)或1 800(速效胰岛素)/每日总量/18。

3.2.3GDM胰岛素泵治疗的优势 由于胰岛素泵的微量泵作用，降血糖的作用比较平缓，并能根据个体化差异及时应对GDM孕妇的各种状况：首先，在易出现低血糖的时间段，可以减少胰岛素基础量的设定值，甚至不输入，有利于积极防控低血糖发生，随着胰岛素泵的临床推广，其治疗优势已得到越来越多的证实[15-17]。在孕妇运动的时候，可以设定胰岛素泵的参数，减少运动期间胰岛素的用量，不会导致孕妇和胎儿的能量过多；在孕妇出现食欲不佳或恶心呕吐时，通过减少或暂停输注皮下胰岛素，可以有效避免低血糖的发生，待食欲比较正常时可以进行大剂量的胰岛素注射。还可以根据每个人的生理需要特点制定每日胰岛素基础率的分配方案，以有效控制“黎明现象”和餐后高血糖等。其次，对于血糖波动时产生的血糖过高可以随即给予一个校正的大剂量，为了避免患者估算校正剂量过多，可按计算量的半量注入，并根据所观察的治疗效果再次追加，不必增加患者注射次数；当孕妇处于高代谢状态，精神情绪易于波动时，特别是在一些应激状态下出现顽固高血糖状态时，调整胰岛素泵的参数可以增加一段时间的胰岛素基础率，克服糖毒性，有效地控制血糖和避免随后的低血糖。此外，对于妊娠反应较明显的患者，可能需要少量多餐，可以给予多个临时基础率结合进食前的相对大剂量[13，14]。患者的餐后血糖、空腹血糖、夜间血糖均可在较短时间内达到比较满意的控制[16]。

由于GDM患者常存在严重的胰岛素抵抗，由于胎儿参与血糖的利用，孕期常摄入饮食种类丰富的混合食物，导致胃排空时间延长，使血糖更易于波动，易出现高血糖、酮体及低血糖。对于血糖波动很大的患者，常规使用的餐前大剂量胰岛素峰仍难以与孕妇的饮食吸收相契合。有研究表明，如果采用双波法输注餐前负荷胰岛素量，在一个常规大剂量后输注一个方波大剂量，即约取餐前量的2/3行正常波输注，取餐前量的1/3行方波输注。双波胰岛素泵输注法在模拟足量的“胰岛素的早期分泌”同时，又模拟了随后的第2时相的分泌，则更加契合生理学胰岛素分泌特点。及时补充所需的外源性胰岛素，可以更好地控制餐后高血糖，使24 h血糖水平更加平稳。尤其对于高糖、高脂混合饮食及进餐时间较长的患者餐后血糖控制，更具有优势。

3.3胰岛素泵结合动态血糖监测系统，实现“人工胰腺”作用 在使用胰岛素泵时，为达到血糖控制的目标，应根据血糖的波动特点实现胰岛素泵的灵活有效调节。从胰岛素治疗的效果出发，血糖监测的次数越多，胰岛素的剂量调整就越精确，血糖控制得也越好。从患者的角度出发，由于疼痛与不便，血糖测定的次数越少越好，尤其不愿监测夜间血糖。因此，常用的多点血糖仪检测方法很难监控到24 h每一时间段和时间点的血糖异常，尤其是夜间低血糖。国内外一些研究已将CSII和动态血糖监测系统(CGMS ) 联合应用[18]，简称“双C”。实时动态血糖监测系统通过针式葡萄糖传感器介入到患者的皮下，检测皮下组织液葡萄糖水平，每日记录480个血糖数据，可以收集到佩戴者连续24 h的葡萄糖变化，形成曲线图，并根据血糖曲线的波动情况随时调节胰岛素泵输注量。在模拟患者24 h的生理性胰岛素分泌曲线同时，能够更好的地契合其餐后血糖吸收的特点，符合正常生理状态下基础胰岛素及餐后分泌曲线，最大程度地模拟人体的健康胰腺，精细地持续释放微量的胰岛素，控制每餐之间和夜间的血糖，就像健康的胰腺一样，减少血糖波动，安全有效地控制血糖水平[19]；还可以更有效地控制峰值血糖，减少高血糖引起的β细胞分泌衰减及胰岛素抵抗；因其能更好地维持血糖平稳，减少高血糖对β细胞的刺激，将有助于β细胞功能的恢复。

因其费用昂贵，胰岛素泵疗法短期内难以在临床治疗中推广应用。但对于血糖难以控制的妊娠期糖尿病患者及发生糖尿病酮症等并发症者，使用实时动态血糖监测系统监测结合胰岛素泵输注法进行治疗，可迅速安全地控制血糖水平，治疗GDM并发症，改善妊娠结局，具有重要的临床意义。

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