来氟米特和环磷酰胺治疗以肾病综合征为主的IgA肾病的对照研究

钟姝涵 陈桂青

(广东省惠州市中心人民医院肾内科 广东 惠州 516001)

IgA肾病的临床表现多样，其中5% ～20%表现为肾病综合征，病理类型常为弥漫增生型，伴或不伴肾小球硬化。多数学者认为有持续性蛋白尿者预后差，控制蛋白尿可延缓肾功能衰竭的进展[1]。故目前主张对以蛋白尿为主要表现的IgA肾病应进行积极的治疗。来氟米特是一种新型免疫抑制剂，在风湿病的治疗中已得到广泛应用，对难治性肾病综合征、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等多种肾小球疾病的治疗有效。本文探讨LEF联合激素治疗对以肾病综合征为主的IgA肾病的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年9月～2010年4月在我院肾内科确诊为IgA肾病的患者56例，男26例，女30例。纳入标准:①肾穿刺病理活检确诊的IgA肾病;②符合肾病综合征的诊断标准:24小时尿蛋白定量＞3.0g，血浆白蛋白＜30g/L，并伴有不同程度的水肿等;③全部患者均接受过正规激素为主的综合治疗，效果不佳;④3个月内未用过其他免疫抑制剂或细胞毒药物;⑤血清肌酐在正常范围。排除标准:①对本药物过敏或因其他原因不能耐受本药;②继发性IgA肾病;③肝功能异常者(丙氨酸转氨酶升高1.5倍以上);④存在危及生命的并发症(严重的感染等);⑤体质量指数大于27或小于8;⑥孕妇、哺乳期及有可能妊娠者;⑦白细胞(WBC)低于4.0×109/L，血小板低于100×109/L。

1.2 方法 患者随机平均分为两组。观察组:口服来氟米特50mg/d，共3 天，继以20mg/d 维持;强的松 1.0mg/(kg·d)，用足6～8周开始渐减量。对照组:环磷酰胺(CTX)每次给予8～12mg/kg加0.9%氯化钠注射液100～200mL于1～2小时内静滴，同时按20mL/kg给予水化，每天1次，连续2天为1个疗程，每月1个疗程，累积量(60～120mg)/kg;强的松用法用量同氟米特组。两组除使用皮质激素和LEF或CTX外，未用其他影响尿蛋白排泄的药物。观察时间共28周。

1.3 观察指标 所有患者在治疗28周后检查以下指标:尿常规、血常规、24小时尿蛋白定量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)，同时记录不良反应。

1.4 疗效判定标准 完全缓解:临床症状消失，24小时尿蛋白定量＜0.3/L，血浆白蛋白水平＞30g/L，肾功能正常。显著缓解:临床症状消失，24小时尿蛋白定量＜1.5 g/L，Alb较前显著升高，但仍＜30g/L，肾功能正常。部分缓解:临床症状消失，24小时尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍为1.5g/24h，Alb较前升高，但仍＜30g/L，肾功能稳定。无效:临床症状无改善，仍为肾病综合征或尿蛋白定量下降未达到治疗前的一半，肾功能无变化或恶化，尿红细胞上升超过治疗前15%。总有效率=[(完全缓解例数 +显著缓解例数+部分缓解例数)/总例数]×100%。

表1 来氟米特和环磷酰胺组治疗前一般情况的比较(例，)

表1 来氟米特和环磷酰胺组治疗前一般情况的比较(例，)

组别 例数 性别(男/女) 24小时尿蛋白定量(g/24h) Alb(g/L) 血清白蛋白水平(μmol/L) 谷丙转氨酶(U/L)观察组 28 12/16 5.10 ±1.07 20.53 ±6.84 96.38 ±25.14 24.82 ±8.83对照组 28 14/14 5.16 ±1.32 21.28 ±5.71 100.2 ±30.26 25.46 ±8.26

2 结果

2.1 一般资料 两组在治疗前入选人数、性别、24小时尿蛋白定量、血浆白蛋白水平、血肌酐水平、肝功能情况无明显差异。见表1。

2.2 疗效比较 观察组完全缓解8例，显著缓解6例，部分缓解6例，总有效率71.4%;对照组完全缓解7例，显著缓解6例，部分缓解5例，总有效率64.3%。观察组和对照组完全缓解率、部分缓解率及总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 不良反应 两组的不良反应主要发生在治疗初期，经过对症处理后均缓解，无1例患者因不良反应而退出观察。来氟米特组轻度丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高2例，腹泻1例，轻微脱发1例，皮肤过敏1例，总发生率17.9%;环磷酰胺组轻度ALT升高4例，恶心、呕吐1例，另有白细胞减少2例，肺部感染1例，卵巢萎缩1例，总发生率为32.1%;两组不良反应的发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示应用LEF联合激素治疗以肾病综合征为主的IgA肾病显著优于CTX组。但两组的不良反应主要发生在治疗初期，经过对症处理后均缓解，所有患者均未停药。

3 讨论

IgA肾病是我国慢性肾小球肾炎最常见的病理类型之一。本病并非一种良性病变.大约30%的患者于20年内发展至终末期肾病(ESRD)，是导致慢性肾功能衰竭最常见的原因之一[2]。该病发病机制迄今仍不明了，国内外尚无特效治疗。而大量蛋白尿是促进肾小球硬化、加速肾功能损害的主要原因之一，故对以肾病综合征为主要表现的IgA肾病，治疗上宜以降低蛋白尿、减缓肾功能恶化为主。目前普遍认为，尿蛋白控制在＜0.5d/g，能有效地抑制肾小球硬化，同时水肿、低蛋白血症也能得到改善[3]。目前免疫治疗仍是主要治疗手段，而传统的免疫抑制剂、细胞毒药物各有优缺点，其副作用及出现的并发症较多。新型免疫抑制来氟米特的使用越来越受到重视。来氟米特是异恶唑衍生物，它作为一种新型免疫抑制剂，能针对免疫反应的多个阶段发挥作用。第一，来氟米特能抑制蛋白酪氨酸激酶、NF－KB的活性[4，5]，从而阻断了T淋巴细胞内的信号传导和放大，抑制免疫反应的进行;第二，来氟米特能抑制二氢乳酸脱氢酶的活性和细胞周期依赖性激酶的活性，从而抑制T、B淋巴细胞的增殖及其所参与的免疫反应的进行[6];此外还可以通过对细胞黏附分子表达的抑制作用来抑制炎性细胞的附壁和向炎性病灶的游走从而达到抑制炎性反应的作用[7]。综上所述，来氟米特通过多种途径抑制免疫反应的发生、发展过程，从而在理论上提示其对免疫调节异常在发病中起主要作用的IgA肾病可能有治疗作用。

糖皮质激素是肾小球疾病中最广泛应用的免疫调节剂，环磷酰胺与激素联合应用治疗病理损害较重且有大量蛋白尿的IgA肾病，能减少尿蛋白、延缓肾功能不全、减少激素的用量。但是环磷酰胺的副作用大，尤对患者的性腺功能影响可能对患者的生活照成较大的影响，限制了其在临床上的应用。本研究采用随机对照的方法，比较来氟米特与环磷酰胺分别联合激素治疗以肾病综合征为主要表现的IgA肾病的疗效与安全性。结果提示，来氟米特联合激素治疗能取得了较好的疗效，其有效率为71.4%，与 CTX组(有效率为64.3%)基本一致，且能减少IgA肾病患者的蛋白尿，提高血清白蛋白水平，且随时间延长，呈现继续缓解趋势，提示其远期疗效。但对肾功能有无保护作用，限于观察时间短，无法得出结论。在不良反应方面，来氟米特组的主要为脱发和肝功能异常，予对症治疗后均能缓解，且发生率低。而CTX组的不良反应较多，如在治疗期间患者会发生肝损害、恶心、呕吐、感染、脱发、白细胞减少等，与多数报道一致[8，9]。对于来氟米特的长期副作用及治疗后复发情况如何也是评价药物疗效的重要的方面，但由于本组研究观察时间有限，而相关文献亦无报道，尚待继续随访后方可确定。

综上所述，来氟米特联合激素在治疗以肾病综合症为表现的IgA肾病中，其短期效果与环磷酰胺联合激素相似，且能减少IgA肾病患者的蛋白尿，提高血清白蛋白水平，但其中长期的疗效，仍需要多中心、大样本的随机对照研究。而来氟米特短期治疗安全可靠，无严重不良反应，患者耐受性较好，在不良反应方面较环磷酰胺具有一定的优势，且一定程度上可减少激素长期服用的不良反应，因此显著提高了患者的治疗依从性。

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