联合方案与吉西他滨加顺铂单纯化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的对比研究

王传金

(山东省枣庄矿业集团枣庄医院 山东 枣庄 277100)

2008年3月～2011年2月，我们对82例晚期初治非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行回顾对照研究，以比较TM－GP方案[即TimoGPntin(胸腺五肽)、MA(megestrol acetate，甲地孕酮)、吉西他滨与DDP联合的生物化疗方案]与GP方案(即吉西他滨加DDP的单纯化疗方案)的疗效、毒性以及患者生活质量改善情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组标准:①所有病例都是经组织学或细胞学证实的IIIb～IV期的晚期初治NSCLC患者，能够耐受至少3个周期化疗，均有可测量病灶;②卡氏评分(KarnofskY评分)≥50分;③入组时未接受孕激素、肾上腺皮质激素及代谢激素治疗;④无严重心脏病及糖尿病史，无消化道梗阻、营养吸收障碍和血栓现象;⑤肝、肾功能及血常规正常;⑥无水肿和腹水;⑦未接受肠内或肠外高营养;⑧预计生存期在3个月以上。患者按入院先后分组，分别纳入A、B两组。A组(TM－GP组)33例:胸腺五肽、MA配合GP方案;年龄:低于40岁7例，41～59岁17例，大于60岁9例，中位年龄53.5岁，男25例，女8例;病理类型:鳞癌19例，腺癌13例，腺鳞癌1例;临床分期:Ⅲ期22例，Ⅳ期11例;Karnofsky评分:50分9例，60分14例，70分10例，体表面积范围(m2):1.35～1.86，体表面积中位数(m2):1.61。B组(GP组)35例:年龄低于40岁8例，41～59岁18例，大于60岁9例，中位年龄51.6岁，男26例，女9例;病理类型:鳞癌22例，腺癌12例，大细胞癌1例;临床分期:Ⅲ期23例，Ⅳ期12例;Karnofsky评分:50分8例，60分18例，70分9例，体表面积范围(m2):1.33 ～1.87，体表面积中位数(m2):1.60。

1.2 给药方法 A组(TM－GP组):吉西他滨1000mg/(m2·d)(剂量范围1000～1800mg/d，中位剂量1400mg/d)，静滴，2/周;DDP30mg/(m2·d)(剂量范围 40～55mg/d，中位剂量50mg/d)，静滴，d1～3。此化疗方案以4周为1周期，重复3个周期。此外，同时应用胸腺五肽 1mg，皮下注射，1周 3次;MAl60mg/d，两药持续应用到化疗完成3个周期(平均12周)。B组(GP组):化疗方案、剂量范围和中位剂量同A组，亦以4周为1周期，重复3个周期，不加用胸腺五肽及MA。

1.3 止吐方案 A、B两组均于每日化疗前15分钟静脉注射格拉司琼3mg，地塞米松5～10mg。

1.4 疗效评价 客观疗效评价标准按照WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效。完全缓解(CR):所有可见病灶完全消失，至少维持4周以上;部分缓解(PR):所见肿瘤两个最大垂径的乘积之和减少50% 以上，维持4周以上，无任何病灶进展，无任何新病灶出现;好转(MR):肿瘤缩小≥25%，但小于50%，无新病灶出现;稳定(SD):肿瘤缩小或增大均＜25%，无新病灶出现;进展(SD):肿瘤增大≥25%或出现新病灶。毒性反应按WHO标准进行评价;生活质量参考美国礼来公司在应用吉西他滨(Ge mc－itabine)治疗晚期肺癌的观察中采用的临床受益疗效(Clinical B，enefit Response)标准，按行为状态评分及体重变化来评价:(1)行为状态评分，阳性:对于KPS评分为50、60或70的患者，治疗后KPS评分较治疗前增加≥20分且持续时间≥4周者;阴性:治疗后KPS评分较治疗前减少≥20分且持续时间≥4周者;稳定:其他结果者。(2)体重变化，阳性:治疗后体重较治疗前增加≥7%(除外体腔积液的重量)，且持续时间≥4周者:非阳性:其他结果者。

1.5 统计学分析 两组间的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 客观疗效 A、B两组有效率(CR+PR)分别为27.3%和22.9%(P ＞0.05)。A组31例，B组32例均随访至患者死亡。生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。中位生存期A组较B组长5周(P ＜0.01)，详见表1。

表1 A、B两组的客观疗效和中位生存期比较(例)

2.2 临床受益疗效 行为状态阳性率A、B组分别为42.4%和17.1%(P ＜0.05);体质量阳性率 A、B 组分别为 27.3%和 8.6%(P ＜0.05)，见表 2。

2.3 不良反应 血液学毒性(白细胞减少)B组较A组明显(P ＜0.01)，恶心呕吐反应 B组重于A组(P ＜0.01)，短暂性寒战、发热症状多见于A组(P ＜0.01)，A组1例发生短暂性阴道出血，但不严重。两组均未发现血栓性静脉炎、水肿等副作用，两组均无致命性毒性反应，详见表3。

表2 68例晚期NSCLC临床受益疗效

表3 68例晚期NSCLC的临床毒性反应(周)

3 讨论

3.1 治疗方案 迄今为止，III、Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗仍属于姑息性治疗，处在研究性阶段，尚无标准化的治疗模式。在紫杉醇(Taxol)、诺维体(Navelbine)、伊立替康(CPT－11)、Gemcitabine等未被广泛应用之前，含铂类的联合化疗方案被认为是最佳化疗方案。IIIb、Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗仍属于姑息性治疗，含铂类的联合化疗方案被认为是最常用的化疗方案。吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷类似物。其在体内的主要代谢产物为二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，插入DNA，导致DNA合成中断。由于其良好的膜穿透性，与脱氧胞苷激活酶更强的亲和力以及细胞内更长的滞留时间，显示较好的抗癌活性。顺铂为周期非特异性药物，是治疗晚期非小细胞肺癌一线药。两者联合有协同作用[1]。Asai等[2]在Ⅱ期临床试验中报道吉西他滨单药治疗晚期NSCLC有效率为26%，中位生存期为44周，1年生存率达39%。Bunn等的随机对照分析证实，单药吉西他滨达到了治疗NSCLC标准化疗方案即依托泊苷加顺铂(EP)方案的疗效[3]。文献显示，吉西他滨对曾经用过铂类或非铂类治疗无效的病例仍具有较好疗效[4]。ECOG比较了泰素+顺铂，吉西他滨+顺铂，泰素帝+顺铂，泰素+卡铂这4个方案治疗Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性，结果发现吉西他滨+顺铂组的疾病进展时间具有明显优势;吉西他滨+顺铂组的2年生存率最高，吉西他滨+顺铂组粒细胞减少性发热明显减少[5]。2005年Le Chevalier等系统回顾总结了2003年以前关于吉西他滨/顺铂和任何含铂类化疗方案比较的文献[6]，共总结了13项临床试验，入组4556例患者，采用Kaplan－Meier曲线估计总生存期和无进展生存期。所有试验中无进展生存期的分析结果显示:与任何含铂化疗方案相比，吉西他滨/顺铂联合化疗患者的无进展生存期显著延长。其中与第1和2代含铂方案相比差异最大;与当前第3代含铂化疗方案比较时，差异最小，但基本上仍支持含吉西他滨化疗方案。随后进行的荟萃分析得到了同样的结果:与其他含铂化疗方案相比，吉西他滨/顺铂联合化疗可获得更好的总生存期和无进展生存期。已成为治疗晚期非小细胞肺癌的首选方案之一[7]。在大多数情况下，该治疗应为包含紫杉类、吉西他滨或长春瑞滨与顺铂或卡铂的二联化疗。还没有证据显示这些二联化疗中的任何一种比另一种更好，但是不含顺铂的联合化疗要比包含顺铂的联合化疗更方便且耐受性更好。两种不包括顺铂或卡铂的新药联合化疗并不比包括顺铂或卡铂的联合化疗更有效。一些三联化疗方案中的每种药物均用了足量，尽管毒性反应发生率升高，但仍可安全应用。一些小型研究显示，三联化疗可能比二联化疗稍微有效些，但这并未得到证实。因此，除非有大型、随机试验确证有优于二联化疗的益处。目前二联化疗仍是标准方案。新的靶向性治疗在一些化疗难以控制的患者中产生了客观效果。这些药物与标准细胞毒性化疗药物相比有不同的毒性作用特点。因此，它们可安全地与化疗联合应用，通常应用足够剂量。一些随机试验显示了术后以顺铂为基础的化疗对生存率的益处。对所有这些已完成的随机研究进行的荟萃分析显示，死亡风险率下降了13%。这些数据转化为5年生存率可提高5%。其生存率的提高在统计学上正处于不显著的界线上(P=0.08)，也许是因为这些研究中患者数量较少。术后以顺铂为基础的化疗有相当大的毒性作用，总体上的依从性较差(≤60%)。目前全球很多大型的随机试验即将完成，设计这些研究可观察患者在生存率方面是否有些改善。在以后几年中就可获得这些研究的结果。也许，更有前途的方法是应用手术前化疗(新辅助化疗)。

近来几项研究应用了新二联化疗，例如紫杉醇/卡铂，结果显示依从性远远优于术后化疗，超过90%的计划治疗可以进行，也没有增加手术病死率。II期生存率研究显示4年生存率超过60%，优于历史对照。这些II期研究结果导致了目前正在进行的随机试验将比较单纯手术和化疗后再进行手术之间的效果。手术切除肿瘤后的NSCLC I期患者有较高的第二原发性肿瘤发生率。有作者研究，视黄醛衍生物与维生素A对减少第二原发性肿瘤发生率的作用，但这样的两项随机化试验并未显示出临床益处。新药物例如硒(selenium)及靶向治疗目前正在进行研究中。

3.2 胸腺五肽与甲地孕酮的作用 胸腺五肽是具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的一种糖蛋白，其抗肿瘤作用是通过抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞内某些癌基因或自分泌因子的表达，亦可通过调节机体免疫力、影响细胞毒性T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的作用来增加对肿瘤的杀伤活性，可提高细胞毒性抗癌药的疗效，增强机体免疫力。甲地孕酮已被证实与化疗合用可以减轻化疗药物所致的消化道和骨髓的毒性，提高机体对化疗药物的耐受性，促进晚期肿瘤患者的食欲及增加体重，改善晚期肿瘤患者的生活质量。1997年第33届ASCO年会报告1项来自美国东部肿瘤协作组(ECOG)对Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的临床试验，结果显示，GP(吉西他滨+DDP)方案对Ⅲb及IV期NSCLC的有效率分别为19%(7/37)和10%(16/157)。多数资料显示“－”，GP方案对晚期NSCLC的有效率为10% ～40%，有效病例可获延长生存期3个月，适应肿瘤的全身性疾病概念及WHO对晚期恶性肿瘤生活质量的要求，才能使各种治疗的疗效间具有可比性。此外，医疗资源的成本与效果评价(cost effective nessanalysis)也是必不可少的。

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