体外心脏震波治疗冠心病的有效性研究*

杨 萍,郭 涛,彭云珠,王 钰,周 平,蔡红雁,骆志玲,赵 玲,顾 云,杨洪文

(1.云南省昆明市第一人民医院心内科 650011;2.昆明医学院第一附属医院心内科 650032;3.解放军昆明总医院核医学科 650032)

体外心脏震波治疗(CSWT)是一项无创、有效的冠心病 (CAD)最新治疗方法。来自国外以及本课题组的前期研究初步发现CSWT通过低能脉冲对缺血心肌发挥生物学效应,诱导血管新生,提高局部心肌血流及毛细血管密度,进而改善心肌灌注和缓解心绞痛[1-10]。本研究采用随机双盲安慰剂对照法,选取25例未获血运重建治疗[溶栓、冠脉内支架植入术(PCI)、冠脉搭桥术(CABG)]的CAD陈旧性心肌梗死(OMI)患者,将14例设为试验组(予震波能量治疗),11例设为安慰剂对照组(不予震波能量治疗),比较组间治疗前后心肌灌注及代谢、心绞痛症状、心功能及运动耐量等的变化,以进一步探讨CSWT的可行性、安全性及疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年10月至2010年6月昆明医学院第一附属医院心内科收治的CAD OMI患者25例,其中男18例,女7例,年龄47～79岁,平均(64.92±8.50)岁。采用随机双盲安慰剂对照法,以随机数字表按患者进入研究顺序分为震波能量治疗组(试验组)14例,男10例,女4例,年龄47～78岁,平均(63.71±8.60)岁;安慰剂对照组(对照组)11例,男8例,女3例,年龄 50～79岁,平均(66.45±8.51)岁。纳入标准为所有患者均至少1次明确诊断为急性心肌梗死,且因适应证、经济条件、技术水平等未能行冠脉血运重建术(溶栓、PCI、CABG),在接受正规药物治疗的同时仍时有胸痛、胸闷发作,运动耐力差,1年内因心肌缺血相关症状住院2次以上的患者。排除标准为心肌梗死病程小于或等于3个月、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺梗死、心功能Ⅳ级、恶性肿瘤等。

表1 研究对象一般情况

1.2 方法

1.2.1 定位心肌缺血及心肌存活节段 采用美国GE公司

Discovery VH Millennium SPECT仪,进行99mTc-MIBI/18FFDG双核素SPECT心肌显像检查。心肌代谢显像示踪剂18F-FDG由解放军昆明总医院PET中心提供,心肌灌注显像示踪剂99mTc-MIBI由北京师宏药物研究所提供。

应用美国心脏学会(AHA)推荐的标准,左室分为17节段分析心肌灌注和代谢[11],判断心肌存活。由2位解放军昆明总医院核医学科的医师共同双盲读片。心肌灌注和代谢同位素摄取用半定量评分[12]:正常等于1,稀疏等于2,明显稀疏等于3,缺损等于4。SPECT判断心肌存活的标准:99mTc-MIBI和18F-FDG摄取评分小于或等于2分;或99mTc-MIBI摄取稀疏,但评分较18F-FDG增加大于或等于1分(灌注严重稀疏或缺损,代谢良好,即灌注/代谢不匹配)。非存活心肌:99mTc-MIBI和18F-FDG摄取均严重稀疏或缺损,即均为3分或4分。将灌注和代谢显像17节段的放射性记分分别相加,获得灌注显像的总记分及代谢显像的总记分以反映心肌灌注及代谢水平。

1.2.2 CSWT的具体实施方法 在得到医院伦理委员会的批准下,同时须患者本人及家属签署CSWT治疗知情同意书后方可纳入研究。在给予标准药物治疗和生活方式干预基础上,采用瑞士STORZ MEDICAL公司生产的震波治疗仪(M ODULITH SLC),配有机载实时超声探头(ALOKA SSD-900)。患者清醒、安静卧位,经机载实时超声探头定位靶心肌(双核素SPECT检查示:有心肌存活的心肌缺血节段),震波能量依靠实时体表心电图R波触发在心电活动绝对不应期发放,从小至大调节震波能量,若患者无胸痛等不适,可增加震波能量至0.09 mJ/mm2。每个缺血靶区均进行9点治疗,按每点200击,每周3次,分别在治疗周的第1、3、5天,每月治疗1周,3个月为1个治疗周期,累计9次震波[5-6,10]。治疗过程严密监测并记录患者生命体征,发现任何异常予及时处理。所有患者均按CSWT程序给予治疗(试验组予震波能量,而对照组不予震波能量),在随访期内如患者能获得PCI/CABG标准治疗,则退出研究。

1.2.3 超声心动图检查 应用美国ViViD7型超声心动图检查仪,探头频率2.5 MHz。所有患者在震波治疗前及1个治疗周期结束后1个月予行心脏彩超检查,用Teich法测定左室舒张末内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF),以评估左心功能。

1.2.4 临床评估指标 采用CCS心绞痛分级、NYHA、SAQ、硝酸甘油用量、6MWT、再住院率及病死率等进行临床评估。

1.2.5 心肌标志物检测 采用德国西门子ADVIA CENTAUR CP化学发光检测仪,予所有患者于震波治疗前及1个治疗周期结束后第2天行外周静脉血心肌标志物检测。

1.2.6 临床随访 所有患者均在1个治疗周期结束后1个月进行随访。均通过门诊复查、住院复查、电话追踪等密切随访不少于6个月。随访中一旦确认CSWT未使患者好转甚至恶化,及时为患者改行其他现有常规治疗。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计分析软件,计量资料以±s表示,组间比较用成组t检验;计数资料采用率表示,组间比较用成组χ2检验;非正态分布资料采用中位数表示,组间比较采用秩和检验。治疗前后自身对照采用配对设计的t检验或秩和检验,所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组患者年龄、性别、病程、BMI、吸烟史、并发症(高血压、糖尿病、高脂血症)、CAD标准用药等一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05),见表1。所有患者均顺利完成9次震波治疗并完成随访。试验组1例窦性心动过缓(平均心律42 bpm)伴窦性停搏(最长间歇3.2 s)的患者,在第6次治疗结束后,窦性停搏消失,窦性心动过缓较前改善(平均心律57 bpm),且之后在随访期内未再出现窦性停搏;1例患者在震波治疗初始出现偶发室性早搏,未予特殊处理,随治疗的进行室性早搏渐消失;2例患者在震波治疗中随着治疗能量增加出现轻微胸痛,将能量减低后胸痛缓解。所有患者在接受震波治疗过程中及之后均无心绞痛加剧、心力衰竭、出血、栓塞、恶性心律失常(室速、室颤)、皮肤破溃等并发症发生,且对血压、心率、氧饱和度无明显影响。

表2 两组治疗前后临床指标比较(±s)

表2 两组治疗前后临床指标比较(±s)

*:P＜0.05,与本组治疗前比较。

组别 纽约心功能分级 CCS心绞痛分级 SAQ评分 6MWT(m) 硝酸甘油用量(次/周)试验组治疗前 1.79±0.70 1.86±0.86 72.71±12.09 362.93±85.75 1.86±0.95治疗后 1.14±0.40* 1.21±0.43* 81.86±7.51* 443.21±80.98* 1.00±0.68*对照组治疗前 1.64 ±0.70 1.91±0.83 74.55±7.95 358.91±90.68 1.82±0.75治疗后 1.45±0.69 1.73±0.79 77.45±7.52 363.45±84.57 1.55±0.52

2.2 两组病死率、再住院率比较 平均(8.40±1.84)个月的随访期内,对照组无死亡发生,试验组1例陈旧性广泛前壁心肌梗死的患者因急性腹泻致低钾而诱发室速、室颤致死。7例患者因心绞痛频发而入院治疗,其中对照组5例,试验组2例。两组病死率、再住院率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 两组临床指标比较 试验组与对照组震波治疗前各临床指标比较差异无统计学意义(P＞0.05);9次震波治疗结束后1个月随访,试验组纽约心功能分级、CCS心绞痛分级、硝酸甘油用量较治疗前减低,而SAQ评分及6MWT较治疗前增高(P＜0.05);对照组治疗前后以上指标无明显变化(P＞0.05)。见表2。

2.4 两组心肌标志物比较 试验组震波治疗前后血清磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-M B)、肌钙蛋白Ⅰ(CTNⅠ)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组震波治疗前后血清CK、CK-MB、CTN Ⅰ比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.5 两组心脏超声检查结果比较 震波治疗前试验组与对照组LVEDD、LVEF比较差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组治疗前后LVEDD比较差异无统计学意义(P＞0.05),而LVEF治疗后较治疗前增加(P＜0.05)。对照组治疗前后LVEDD、LVEF比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组治疗前后心肌灌注及心肌代谢水平比较(±s)

表3 两组治疗前后心肌灌注及心肌代谢水平比较(±s)

*:P＜0.05,与本组治疗前比较。

组别 n 心肌节段缺血节段代谢异常节段灌注显像的总记分代谢显像的总记分试验组 14 238治疗前 95 73 28.50±2.80 25.00±2.77治疗后 66* 47* 23.07±1.64*21.36±2.02*对照组 11 187治疗前 79 64 29.18±3.37 26.55±2.91治疗后 85 69 30.82±2.79 28.18±2.75

2.6 两组心肌双核素SPECT检查结果比较 试验组震波治疗后缺血节段、代谢异常节段、心肌灌注显像的总记分及心肌代谢显像的总记分均较治疗前有改善(P＜0.05),而对照组以上指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

3 讨 论

德国专家 Erbel和 Gutersohn[1]、日本专家Shimokawa于2003年9月在欧洲心脏病年会上首次报告了CSWT应用于动物模型和CAD患者收到显著疗效的初步结果,后续研究证实[4-10,13-15],它通过释放低能震波物理能量对缺血靶心肌产生机械剪切力、空穴效应,促进血管内皮生长因子(VEGF)及其受体fms样酪氨酸-1(flt-1)、一氧化氮(NO)、胰岛素样生长因子(IGF)、白细胞介素-8(IL-8)等高表达,从而促进缺血组织新生毛细血管的生成和加速侧支循环的建立,改善心肌缺血,提高心脏射血分数,减少心室重塑[16],从而缓解心绞痛,提高运动耐力。体外心脏震波治疗仪的出现,为终末期CAD患者的治疗带来了新的选择与希望,堪称CAD治疗的第 3把“利剑”。

本课题组于2008年年底率先由国外引进体外心脏震波治疗仪并已从离体实验、动物实验及临床研究中初步证实其疗效[9-10]。蔡红雁等[17]证实CSWT有助于CAD患者外周血内皮祖细胞的动员,能使VEGF及其受体表达升高;陶四明等[18]报道对猪AMI模型予CSWT有助于猪心肌梗死急性期的血管再生,能改善 AMI后心室重构;与国外报道一致[16]。Wang等[9]和王钰等[10]对CAD患者进行研究,证实CSWT能缓解患者心绞痛、改善心功能,提高运动耐量。基于课题组的前期研究,本研究首次在国内采用随机双盲安慰剂对照法,对25例CAD患者进行CSWT的前瞻性研究,患者在接受震波治疗过程中及治疗后均无心绞痛症状加重及心力衰竭、心肌损伤等不良反应,且实施 CSWT无需麻醉,便于重复,患者易于接受,可行性高。

多项研究证实99mTc-M IBI和18F-FDG双核素SPECT心肌显像对检测心肌梗死后患者存活心肌有较高的特异性及敏感性[19-20]。本研究首次采用99mTc-MIBI和 18F-FDG双核素SPECT显像对所有患者进行心肌灌注及心肌代谢的半定量评价,且研究中均遵循以心肌缺血但尚有心肌存活的节段为靶心肌进行震波治疗以保证最大疗效。对患者治疗前后灌注显像及代谢显像的总记分进行比较,从而评估CSWT对心肌灌注及代谢的影响。本研究证实试验组在接受震波治疗后心肌灌注及代谢均较治疗前有明显改善,而对照组二者无明显变化。

本研究平均8个月的随访中对照组无死亡,试验组1例死亡与心脏震波治疗无关。对照组5例,试验组2例均因心绞痛频发再住院。两组病死率、再住院率比较差异无统计学意义,可能与随访时间偏短及样本例数偏少有关。研究采用双盲法对两组患者治疗前后的CCS心绞痛分级、NYHA、SAQ评分、硝酸甘油用量及6MWT进行比较,结果显示试验组以上各项指标治疗后均较治疗前有明显改善,而对照组以上各项指标则无明显改变,由此提示接受震波治疗的CAD患者较未接受震波治疗的CAD患者其心绞痛症状较治疗前缓解,心功能较治疗前改善,运动耐量较前提高,与国外双盲研究报道一致[21]。随访中试验组患者治疗前后LVEDD无明显变化,可能与入选患者均为OM I(心肌梗死病程平均5.0年),心室重构已不可逆有关,或与震波治疗次数仅9次或治疗范围仅9点有关,还需增加治疗次数及范围进一步研究。试验组治疗后LVEF较治疗前明显改善,而对照组无明显变化,考虑与震波治疗改善了缺血心肌的灌注及代谢,从而使心肌收缩功能较前改善致LVEF较前增高。

本研究虽样本量偏小,随访时间偏短,但仍提示CSWT是一项无创、安全、有效及可行性高的CAD血管再生疗法。课题组今后将进行多中心随机双盲对照研究,扩大样本量及延长随访时间,对CSWT的疗效、安全性、适应证、禁忌证、最佳治疗时机、方法学细节、并发症、不良反应等作更深入的研究。还需纳入急性冠脉事件发生1周内行震波治疗的病例,以得到CSWT的早期干预可逆转心室重构的临床证据。增设接受溶栓、PCI及CABG等常规血运重建治疗的亚组并进行长期随访,以对比CSWT与各血运重建疗法的疗效及各疗法与CSWT联合治疗的疗效,为CSWT在我国的推广运用提供科学依据。

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