伐昔洛韦对频发性生殖器疱疹的抑制疗法

毕建军 杨慧兰 樊建勇 张 玲

(广州军区广州总医院皮肤科，广州 510010)

生殖器疱疹(genital herpes，GH)是一种常见的性传播疾病，主要由单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus 2，HSV-2)引起。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)［1］统计，GH 的发病率近年来逐渐增高。由于GH反复发作，该疾病对患者及其性伴侣的直接危害以及其母婴传播的危险性，给患者及其家庭带来一系列生理和心理问题。对频繁发作的GH患者，具体治疗方案国内外尚未有统一的观点，因而有必要探讨经济有效的控制GH复发的治疗方案。

1 资料和方法

1.1 临床资料

研究对象为2008年12月至2010年10月间于广州军区广州总医院皮肤科门诊确诊的频发性生殖器疱疹患者，共120例，其中男性64例(53.3%)，女性56例(46.7%)。患者平均年龄17～61岁，患者病程1～10年，每年复发次数6～15次。

1.2 入组及排除标准

1)入组标准:① 临床表现为生殖器出现典型簇集状水疱、脓疱或点状糜烂;②有GH病史，未曾用长期抑制疗法预防性治疗;③ 广州总医院皮肤科曾查HSV-2血清抗体阳性;④ 年复发次数＞6次/年。2)排除标准:①伴有严重肝肾功能不全者;②妊娠或哺乳期妇女;③ 对核苷类药物过敏或不能耐受者;④HIV或梅毒感染未治疗者;⑤近1月内使用抗病毒药物或免疫调节剂等。

1.3 实验药品、试剂与仪器

盐酸伐昔洛韦片500 mg(葛兰素史克公司)，阿昔洛韦片400 mg(南京瑞尔医药有限公司)。HSV-2 DNA荧光定量PCR检测试剂盒(试剂盒敏感度为5×102基因拷贝数，中山达安公司)，PE5700型PCR仪(美国Perkin Elemer公司)。每次实验及结果判断均严格按操作说明书进行。

1.4 研究方法

所有入组患者采用数表法随机平均分为4组:Ⅰ组阿昔洛韦400 mg，每d 2次6个月;Ⅱ组伐昔洛韦500 mg，每d 1次6个月;Ⅲ组伐昔洛韦500 mg，每d 2次3个月;Ⅳ组伐昔洛韦500 mg，每d 2次3个月，500 mg，每d 1次3个月。治疗期间每2周复诊1次，记录复发情况、全身及局部不良反应。取宫颈(女性)或尿道脱落细胞(男性)进行病毒载量检测。随访期间，每月复诊1次。若有复发随时复诊，并采用间歇疗法(I组口服阿昔洛韦400 mg，每d 3次，连用5 d;Ⅱ～Ⅳ组口服伐昔洛韦500 mg，每d 2次，连用5 d)。治疗前和随访结束后，查肝、肾功能及血、尿常规。

1.5 荧光定量PCR检测病毒载量

有疱疹的患者取水疱疱液或糜烂渗出液，无皮疹的患者取宫颈管/尿道拭子，-70℃保存以备检测，每2周取1次标本。荧光定量PCR检测方法严格按说明书操作，同时做阴性、阳性对照。参数设计:93 ℃ 2 min，93 ℃ 45 s，55 ℃ 60 s，10 个循环，93 ℃30 s，55℃ 45 s，30个循环。专业软件绘制曲线，对数据进行分析处理。

1.6 统计学方法

所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析，数据采用均数±标准差(±s)表示，患者临床疗效和不良反应分析采用χ2检验进行分析，各组之间比较采用方差分析法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

120例患者入组，共有18例患者因失访或资料不全被剔除，余102例患者完成全部治疗和随访。Ⅰ组～Ⅳ组分别有27人、26人、24人和25人完成整个治疗和随访过程，各组间性别、年龄、病程和每年复发次数等方面差异均无统计学意义，各组临床资料详见表1。

表1 4组患者一般情况Tab.1 General information of 4 groups of patients

2.2 临床疗效的比较

治疗和随访结束后，Ⅰ组～Ⅳ组复发次数均明显减少。治疗前和随访结束后1年复发次数具体见表2。治疗前和随访结束后每组的复发次数相比，差异均有统计学意义(P均＜0.01)。随访结束后各组复发次数比较，Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组之间比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，Ⅳ组与其他3组比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)，详见表2。

表2 治疗前和随访结束后1年复发次数Tab.2 Recurrence during one year before and after treatment

2.3 病毒载量的变化

102例完成治疗和随访的患者中，检出HSV-2 DNA阳性的共有93例，其中男性41例，女性52例，Ⅰ组 ～Ⅳ组分别有 24人、25人、22人和 22人。Ⅰ组～Ⅳ组间阳性率具有可比性。在93例阳性患者中，治疗前 DNA 的病毒载量为1.83×104～3.79×107，治疗后病毒载量均明显下降。治疗 1月后Ⅰ组 ～Ⅳ组分别有 16.7%、32.0%、72.7% 和 91.9%的患者HSV-2 DNA检测不到病毒DNA的复制。各组间病毒载量的比较:Ⅲ组和Ⅳ组间差异无统计学意义(P＞0.05)，Ⅰ组和Ⅱ组间差异无统计学意义(P＞0.05)，Ⅲ组、Ⅳ组与Ⅰ组、Ⅱ组比较差异均有统计学意义(P＜0.01)。随访结束后，Ⅰ组～Ⅳ组分别有66.7%、72.0%、77.3% 和 95.5% 的患者 HSV-2 DNA检测不到病毒DNA的复制。Ⅳ组与其他3组分别比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组间比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。

2.4 不良反应

口服阿昔洛韦和伐昔洛韦的不良反应主要有头晕、头痛、恶心、全身乏力和失眠，Ⅰ组～Ⅳ组不良反应例数和发生率分别为3人(11.1%)、2人(7.7%)、1人(4.2%)和2人(8.0%)。上述不良反应停药1周内均可自动缓解，102例患者中均未发现血、尿常规及肝肾功能异常等严重不良反应。Ⅰ组～Ⅳ组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P均＞0.05)。

3 讨论

生殖器疱疹易于反复发作，严重影响患者的生活质量。目前对频发性生殖器疱疹治疗主要采用病毒的长期抑制疗法，以减少患者GH复发次数甚至可以完全防止复发，但各国对疱疹病毒抑制疗法推荐的抗病毒药物和疗程并不完全一致。早期用于病毒抑制疗法的抗病毒药物主要是阿昔洛韦，近年来在阿昔洛韦的基础上研发出新一代核苷类药物如伐昔洛韦、泛昔洛韦及喷昔洛韦，这些核苷类药物生物利用度明显提高，半衰期延长、使用更方便、依从性更好［2］。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体，是在阿昔洛韦侧链上加入一个亲脂基团缬氨酸成为阿昔洛韦左旋缬氨酸脂，它可使阿昔洛韦的生物利用度增加3～5倍，达65%。对于复发性GH，伐昔洛韦的抑制疗法已经被证明能显著降低HSV的传播，但高昂的费用限制了伐昔洛韦的临床使用［3］，研究一种高效、安全和经济的治疗方案势在必行。

我国生殖器疱疹治疗指南(2009)［4］建议病毒抑制疗法采用伐昔洛韦片500 mg每d 1次，治疗6个月或更长时间。但国外有研究［5］发现伐昔洛韦500 mg、每d 2次，所达到的血浆代谢活性产物阿昔洛韦的稳态浓度刚超过HSV体外50%的抑制浓度，如低于上述剂量可能会造成病毒抑制不彻底。且早期大量应用伐昔洛韦每d 1.0 g治疗不仅可以减少GH复发，也可以改善患者的生活质量［6］。治疗3个月左右后，患者无症状排毒症状基本可以控制［7］。因此本研究以我国生殖器疱疹临床诊疗指南［4］推荐的方案:阿昔洛韦400 mg每d 2次连服6个月作为对照，研究伐昔洛韦不同剂量和不同疗程下减少GH复发和减少病毒载量的优劣。

经阿昔洛韦和伐昔洛韦治疗后，GH 1年复发次数均明显减少，说明伐昔洛韦对治疗频发性GH有效，且不同剂量和疗程的伐昔洛韦均能明显减少GH的复发次数。随访结束后，Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组之间1年复发次数比较差异均无统计学意义，Ⅳ组与其他3组的1年复发次数比较明显降低。Ⅳ组优于Ⅰ组的结果与国外报道［8］的基本一致;Ⅳ组优于Ⅱ组说明伐昔洛韦治疗频发性GH存在剂量依赖性，每d 500 mg单次口服，尚不能最大程度减少GH复发;Ⅳ组优于Ⅲ组说明伐昔洛韦治疗频发性GH存在时间依赖性，500 mg每d口服2次连用3个月后，继续给予500 mg每d 1次口服3个月的后续治疗，不仅进一步减少GH的复发次数，且患者易于接受。

HSV-2具有潜伏感染的特性，发作间期潜伏于神经节中，患者机体抵抗力下降或受多种因素刺激时，HSV-2基因组大量复制导致GH复发。对HSV-2的病毒载量检测进一步显示，治疗前研究组采用定量PCR检测出频发性GH患者体内的HSV-2 DNA大量复制，随着病毒抑制治疗，HSV-2的DNA载量逐渐下降，与此同时，GH的复发次数也逐渐减少，提示抗病毒药物抑制病毒基因组复制是降低GH复发的主要原因。治疗1月后Ⅲ组、Ⅳ组与Ⅰ组、Ⅱ组比较，能明显抑制病毒的复制，一方面印证了伐昔洛韦抑制病毒复制效果优于阿昔洛韦，另一方面提示早期大剂量给予伐昔洛韦(1.0 g)能迅速抑制患者体内HSV-2基因组的复制。Ⅳ组较其他3组明显抑制病毒复制，与临床实践中Ⅳ组控制GH复发方面优于3组相符合，进一步说明抑制病毒的复制对于控制GH的复发至关重要。另外，对于长期给予伐昔洛韦治疗频发性GH的患者，并未发现有明显的不良反应，不良反应发生率与阿昔洛韦治疗组比较差异无统计学意义。

综上所述，伐昔洛韦治疗频发性GH安全、有效。伐昔洛韦500 mg，每d 2次3个月，继续给予伐昔洛韦500 mg，每d 1次3个月，不仅能明显减少GH的复发率，而且能够有效抑制的病毒的复制。鉴于本病尚无根治方法，对于频发性GH的治疗仍需要长期应用病毒抑制疗法，如何选择抗病毒药物的最佳剂量及治疗疗程仍需深入研究。

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