重组人血管内皮抑素联合化学疗法治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

狄剑士，刘 欣，王 俊，毕经旺，王宝成

肿瘤生长转移依赖于新生血管形成，通过抑制新生血管治疗可提高化疗、放疗的有效性，并且可能通过抗血管生成治疗使肿瘤血管正常化，达到控制肿瘤的目的。为此，笔者采用重组人血管内皮抑素（恩度）联合化学药物治疗晚期非小细胞性肺癌26例，并与单用化疗药物为对照组，比较其效果，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共53例，采用同期非随机对照研究方法分为试验组与对照组，两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。详见表1。

1.2 方法 试验组：恩度注射液（山东烟台先声麦得津生物工程有限公司产品，S20050088）15 mg加入500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注，滴注时间3～4 h，第 1～14 天；紫杉醇 70 mg/m2，第 1、8 天；顺铂（DDP）40 mg/m2，第 2～3 天；紫杉醇前 1 d 晚 11 时和当天早晨6时分别口服地塞米松片9.5 mg，预防出现过敏反应。对照组：紫杉醇和顺铂的使用同上述试验组的方法，均为21 d为1周期。所有患者治疗期间定期检查血常规、肝肾功能、心电图及心肌酶譜。每2周期行CT检查进行疗效评价。

1.3 疗效与毒性评价 根据（RECIST）实体瘤疗效判定标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以 CR+PR 计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。肿瘤进展时间（TTP）指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的病死之日的时间。毒性反应按照NCICTC 3.0版的分级标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0统计学软件包对有关数据进行χ2检验或t检验。

表1 两组患者的一般资料

2 结 果

2.1 疗 效 试 验 组 CR 2例 （7.7%），PR 6例（23.1%），SD 8 例（30.8%），PD 10 例（38.5%），RR为30.8%，DCR为61.5%；对照组无CR患者，PR 6例 （22.2%），SD 6 例 （22.2%），PD 15 例 （57.7%），RR为22.2%，DCR为44.4%，两组相比有显著统计学差异（P<0.01），试验组DCR与对照组相比，也有显著统计学差异（P<0.01）。试验组中位TTP为7.5个月，对照组中位TTP为4个月，两组比较有统计学差异（P<0.01）。

2.2 不良反应 最常见不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，均为轻度。其中，Ⅰ～Ⅱ血红蛋白减少、白细胞减少、血小板减少发生率在试验组中分别为42.3%（11/26）、50.0%（13/26）、38.5%（10/26）， 在对照组中分别为 48.2%（13/27）、51.9%（14/27）、37.0%（10/27），两组比较无统计学差异（P>0.05）；两组各有1例出现Ⅳ度白细胞降低。骨髓抑制多发生化疗后7～10 d，给予患者促红细胞生成素、粒细胞刺激因子、血小板生成素等治疗后各项指标均可恢复正常。胃肠道反应方面，两组恶心发生率分别为69.2%（18/26）和 66.7%（18/27），统计学分析无显著性差异（P>0.05），予以止吐处理1～3 d后缓解。试验组有1例患者出现咯血，经止血治疗停止。试验组有2例患者出现心电图异常，对照组仅1例患者心电图出现轻度ST段和T波异常，两组无统计学差异 （P>0.05），两组均未见心绞痛、高血压等其它心血管不良反应，也未观察到血栓形成和皮疹（表2）。

表2 两组发生不良反应情况

3 讨 论

晚期及复发转移的非小细胞肺癌主要采取以化疗为主的综合治疗，其中分子靶向治疗是近年来研究的新热点。1971年Folkman提出肿瘤生长依赖血管形成的概念，并提出通过阻断肿瘤细胞营养的供给，从而达到抑制或消除肿瘤细胞的学说。肿瘤血管生成是一个多因子参与的多步骤过程，阻断其中任何一个步骤都将阻止肿瘤血管生成。Endostatin是胶原XVⅢ C未端的一个相对分子质量为20000的片段，能特异性抑制内皮细胞的增殖及血管形成，使肿瘤处于休眠状态，从而抑制肿瘤生长[1]。它能使肿瘤血管内皮细胞的增殖与凋亡重新恢复到平衡状态且无细胞毒性，抗癌谱广，不产生耐药[2]。恩度是Endostatin的结构基础上，在母体的N端添加了9个氨基酸残基序列，较Endostatin对蛋白酶、酸、热等稳定性更佳，并且是一种广谱的血管生成抑制剂，能够阻断多种血管生长因子诱导的血管生成。王金万等于2003-04～2004-06观察了恩度对NSCLC患者的疗效，结果表明恩度可以明显提高晚期NSCLC的RR和中位TTP[4]。紫杉醇联合顺铂方案是目前NSCLC常用的标准一线化疗方案，其总有效率达46%[5]。紫杉醇是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，其作用机理系通过作用于微管或微管蛋白系统，促进微管双聚体装配成微管，并且防止去多聚化过程，从而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。

笔者采用恩度注射液联合紫杉醇和顺铂治疗晚期NSCLC，以治疗晚期NSCLC标准二线方案,紫杉醇和顺铂治疗为对照组，观察了疗效和不良反应。结果显示，试验组和对照组的有效率分别为30.8%和22.2%（P<0.01），疾病控制率分别为61.5%和44.4%（P<0.01），试验组中位TTP为7.5个月，对照组中位TTP为4个月，差异显著（P<0.01）。研究提示恩度注射液联合紫杉醇二线方案治疗晚期NSCLC有可能提高患者的RR 、DCR和TTP。在毒性反应方面，二组最常见的是骨髓抑制和胃肠道反应，无统计学差异，仅个别患者出现短暂的心电图改变但未出现明显增加心脏不良反应。所有不良反应予以对症处理后可恢复正常。这说明恩度并不增加化疗的不良反应。

综上所述，恩度联合TP方案治疗NSCLC具有相同作用，与单纯化疗相比能改善晚期NSCLC的有效率，显著延长患者TTP，并不增加TP方案的毒性反应，是安全有效治疗晚期NSCLC方案。值得临床进一步深入研究。

[1]Sim BK,MacDonald NJ,Gubish ER.Angiostatin and endostatin:Endogenous inhibitors of tumour growth[J].Cancer Metastasis Rev,2000,19(1-2):181-190.

[2]Yoon SS,Eto H,Lin CM,et al.Mouse endostatin inhibits the formation of lung and live metastases[J].Cancer Res,1999,59(24):6251-6256.

[3]Yokoyama Y,Dhanabal M,Griffioen AW,et al.Synergy between angiostatin and endostatin:Inhibition of ovarian cancer growth[J].Cancer Res,2000,60(8):2190-2196.

[4]王金万，孙 燕，刘 永，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8(4)：283-290.

[5]周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京:人民卫生出版社，2006.549.