曲美他嗪对高血压心脏病患者治疗作用观察

欧荣华 文书银 邓小健

（四川省德阳市人民医院心内科，四川 德阳 618000）

高血压心脏病患者主要表现为左心室肥厚、左心功能不全及心律失常，目前其治疗主要是长期合理控制血压达标，同时一些降压药物除降低血压外，长期使用亦有一定逆转左心室肥厚、防治心功能不全的作用，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂等。但一些患者即使长期坚持正规服药控制血压，最终仍逐渐出现左心室肥厚、扩张，从而出现心功能不全及心律失常。近期研究表明曲美他嗪（trimetazidine）能调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢[1]，提高心肌细胞对氧的利用效率，改善心肌缺氧，从而通过改善能量代谢途径，可能有逆转左心室肥厚，改善左心功能作用，其在缺血性心肌病应用方面研究较多[2]，在高血压心脏病应用方面研究报道极少[3]。本研究旨在探讨曲美他嗪对高血压心脏病患者左心室肥厚及左心室功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2006年4月至2008年11月在德阳市人民医院诊断为高血压心脏病伴左室收缩功能不全患者84例。入选标准：患者高血压病史＞5年，符合《2005年中国高血压防治指南》高血压病诊断标准；心电图提示左室肥厚伴劳损；超声心动图检查有明确左室肥厚或扩大改变，室间隔及左室后壁均≥12mm，左室舒张末期内径≥55mm，超声心动图提示左心室质量指数男≥125g/m2，女≥110g/m2[4]，且LVEF＜55%；入选前血压已控制达标＜140/90mmHg；无严重肝、肾功能异常，X线检查无肺部病变，排除合并心脏瓣膜病变及其他系统疾病的病例。

1.2 研究方案

所有纳入本次研究的患者随机分为继续常规治疗组（对照组）和加用曲美他嗪组（法国施维亚药厂生产）。曲美他嗪组在原来常规治疗方案的基础上，加服曲美他嗪20mg，每日3次。

两组患者均在入选时进行体格检查、12导联心电图、X线胸片、超声心动图检查、实验室检查（血尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂），并记录用药情况。超声心动图检查使用hewlee-pacard 5500（S4探头，频率4MHz）。采用M型超声心动图测量左心室舒张末内径（LVDd）、左心室后壁舒张末期径（PWd）和室间隔舒张末期径（IVSd）。采用二维超声心动图分别测出左心室舒张末期容量（Vd）和收缩末期容量（Vs），然后算出左心室射血分数（LVEF）[5]。左室壁质量（LVM）及左室壁质量指数（LVMI）的计算公式[6]：

LVM（g）=0.77×10-3×[（LVDd+IVSd+PWd）3-LVDd3]-14

LVMI=LVM/体表面积

LVEF计算公式：

LVEF（%）=（Vd-Vs）÷Vd×100

表1 患者入选时的用药情况（例）

表2 曲美他嗪组与对照组患者的血压情况（±s，mmHg）

表2 曲美他嗪组与对照组患者的血压情况（±s，mmHg）

组别 例数 入选时 12个月复诊 24个复诊收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压曲美他嗪组 42 135.4±4.9 79.6±7.4 135.1±5.4 78.9±7.6 134.9±5.2 78.7±7.8对照组 42 134.6±5.2 79.5±7.8 134.7±4.9 79.1±7.5 134.8±5.0 78.6±7.7

表3 曲美他嗪组与对照组患者的超声心动图结果对比（±s）

表3 曲美他嗪组与对照组患者的超声心动图结果对比（±s）

注：组内比较，a：P＜0.05，b：P＜0.01；组间比较，c：P＜0.05，d：P＜0.01

曲美他嗪组入选时 12个月 24个月 入选时 12个月 24个月例数 42 39 37 42 40 38 LVEF（%） 42.0±3.9 43.6±3.7 45.1±3.6 41.8±3.8 53.5±3.6ac 62.6±4.0bd LVMI（g/m2） 136.1±12.0 134.8±11.7 132.4±12.1 135.9±11.8 123.6±11.9ac 112.4±11.4bd组别 对照组

两组患者在人选后12、24个月时复查超声心动图、心电图和实验室检查。观察治疗期间根据患者的病情进行必要的用药方案调整。

1.3 主要评价指标

本研究主要收集曲美他嗪组和对照组患者在入选时以及治疗12个月和24个月时采用超声心动图测得的LVEF和LVMI，然后经过各自组内和两组间比较，从而评价在常规治疗基础上加用曲美他嗪后LVEF和LVMI的变化情况。

1.4 统计学处理

试验数据分析采用SAS9.1软件包进行，数据以均数±标准差表示。正态分布变量两组间的比较采用t检验，同组资料前后对比采用配对资料t检验，重复测量资料采用两因素（处理因素和时间因素）方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般情况

对所有纳入研究的患者进行随访，由于部分患者对随访缺乏重视失访。实际纳入本次研究的患者84例，12个月复诊79例（曲美他嗪组40例、对照组39例），24个月复诊75例（曲美他嗪组38例、对照组37例）。曲美他嗪组42例，男性24例，女性18例，年龄40～69岁，平均54.6岁。对照组42例，男性26例，女性16例，年龄42～65岁，平均53.8岁。两组患者性别和年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。患者人选时的用药情况，见表1。曲美他嗪组所有患者均可耐受曲美他嗪，无任何不良事件发生。实验室检查未出现异常改变。随访期间曲美他嗪组有1例停用地高辛，2例停用利尿剂，1例钙拈抗剂加量，3例ACEI加量。对照组1例停用地高辛，2例利尿剂加量，1例钙拮抗剂减量，1例ACEI加量。曲美他嗪与对照组患者不同阶段的血压情况（入选后12及24个月），组内及组间比较差异均无统计学意义，见表2。

2.2 LVEF及LVMl的变化

组内比较，12个月时，曲美他嗪组患者LVEF较入选时明显增加（P=0.0389），24个月时进一步改善（P=0.0093）。对照组患者LVEF于12、24个月时略有改善，但差异无统计学意义（P=0.5426）。12、24个月时LVMI于对照组有降低趋势，但均无统计学意义。12个月时曲美他嗪组LVMI明显减低（P=0.0421），24个月时减低更明显（P=0.0086）。组间比较，曲美他嗪组LVEF于12个月明显高于对照组（P=0.0443），24个月时差异更显著（P=0.0085）；LVMI于12个月低于对照组（P=0.0392），24个月时差异更明显（P=0.0053），见表3。

3 讨 论

高血压病患者因长期血压升高，压力负荷过重，发生心心室肥厚或扩大称为高血压心脏病。左心室肥厚是其典型表现，其机制可能与血压升高、儿茶酚胺水平升高以及肾素-血管紧张素系统激活等多因素有关。组织学上表现为心肌细胞肥大，心肌间质成纤维细胞肥大增生，心肌间质纤维化以及冠状微循环改变等。冠状动脉微循环病变亦可以引起冠状动脉储备功能下降，进而引起心肌超微结构的改变，从而影响心肌细胞能量代谢[7]。高血压心脏病患者血管收缩因子常被激活，血管的收缩，心肌的微血管及小血管缺血、缺氧，心肌能量储备降低，乳酸代谢增加，促进心肌细胞内的Ca2+-H+交换，从而逐渐出现左心功能下降[8]。

高血压心脏病患者由于左心室向心性肥厚或离心性扩张，以及心肌细胞能量代谢障碍，可导致心力衰竭或严重心律失常，从而严重影响患者生活质量，甚至猝死。其治疗除继续更严格控制血压、改善生活方式外，改善心肌细胞能量代谢是否可减轻甚至逆转左心室重塑，进一步改善心功能，本研究做了初步探索。

曲美他嗪是具有心肌细胞保护作用的代谢治疗药物，其机制主要是通过直接抑制线粒体长链3酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT），抑制游离脂肪酸的β-氧化，减少脂肪酸用于产能，进而活化丙酮酸脱氢酶，增加葡萄糖氧化，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，降低产生ATP的耗氧，进而增加心肌缺氧时利用氧的效能，提高心脏产能效率[9]，维持缺血心肌的能量代谢，避免缺血时心肌高能磷酸的下降，维持心肌的收缩功能；它还可引导脂肪酸合成磷脂，参与细胞膜的构建，从而减少游离脂肪酸因为与葡萄糖的竞争性氧化所致的高氧耗和酸中毒，即从改善膜损伤的外环境和促进细胞膜自身的构建双重途径保护心肌细胞，提高代谢性心肌保护作用。最终通过改善心肌新陈代谢，达到保护心肌的超微结构，从而使心肌肥厚得以抑制，甚至逆转，改善心功能[10]。

近些年来，很多研究明确了曲美他嗪对于心肌缺血患者的治疗价值[2,11]。曲美他嗪对于心力衰竭的治疗意义也得到了广泛的肯定[12]。高血压心脏病的患者均不同程度地表现有心肌缺血和左心功能不全，曲美他嗪能否改善高血压心脏病患者心功能，逆转左心室重塑。本研究应用超声心动图测量两组患者治疗前后的LVEF和LVMI，结果发现随访期间内两组患者的LVEF均有所增加，对照组增加未达到统计学意义，曲美他嗪组LVEF改善明显，与对照组比较差异亦有统计学意义，时间越长，差异越显著。表明坚持降压治疗可一定程度改善心脏功能，而在常规降压治疗的基础上加服曲美他嗪，能更进一步改善心功能，随着治疗时间延长获益更明显。对照组24个月随访期间内LVMI无明显变化；曲美他嗪组LVMI呈现逐渐减低趋势，12个月时即有显著改善，24个月时LVMI减低更明显。表明24个月内常规降压治疗未见明显逆转左心室肥厚作用；若加用曲美他嗪，12个月后即可有逆转左心室肥厚的改变；24个月后可进一步获益。随访期间曲美他嗪组有3例血压升高（2例ACEI加量，l例钙拮抗剂加量），该3例患者的LVEF较前明显增加。所以我们认为，患者血压升高与心功能改善、心输出量增加有关，并非服用曲美他嗪所致。另外2例停用地高辛、1例停用利尿剂也与患者的心功能改善有关。

本研究结果显示在常规降压治疗的基础上加用曲美他嗪有助于进一步改善左心室收缩功能及逆转左心室肥厚，其机制可能与曲美他嗪改善患者心肌的能量代谢有关。由于条件所限，本研究的样本量较小，曲美他嗪对于高血压心脏病患者的治疗作用有待进一步多中心大样本随机双盲对照临床试验加以证实，其机制亦有待进一步从分子生物学及药理学等方面加以阐明。

[1]Medy FV,Singh BN,Mohiuddin IH,et a1.Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilizating in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography[J].Am J Cardiol,1998,82(5A): 42K-49K.

[2]Belardinelli R,Cianci G,Gigli M,et a1.Effects of trimetazidine on myocardia perfusion and left ventficular systolic function in type 2 diabetic patients wilh isehemic cardiomyopathy[J].J Cardiovase Pharmacol,2008,51(6):611-615.

[3]毕贞水,方丽.曲美他嗪对高血压病左室肥厚影响的临床观察[J].医学创新研究,2008,5(5):144-145.

[4]卢新政.2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点[J].中华高血压杂志,2007,9(15):708-710.

[5]陈灏珠.实用心脏病学[M].4版.上海:上海科学技术出版社,2007:215.

[6]Devereux RB,Alonso DR,Lutas EM,et al.Echocardiographic assessment of ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol,1986,57(6):450-458.

[7]高润霖,戚文航,刘国仗,等.高血压及心血管疾病新进展[M].北京:中华医学电子音像出版社,2005:34-35.

[8]孙宁玲.高血压与心力衰竭[J].中华心血管病杂志,2004,32(4):382-384.

[9]Kantor PF,Lueien A,Kozak R,et a1.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondiral long-chain 3-ketoacyl eoenzyme A thiolase[J].Cite Res,2000,86(4): 580-688.

[10]殷仁富,陈金明.心脏能量学:代谢与治疗[M].上海:第二军医大学出版社,2002:261-275.

[11]曾勇,朱文玲,方全,等.曲美他嗪改善老年缺血性心肌病患者心脏功能的研究[J].中华老年医学杂志,2008,27(1):22-25.

[12]Gao D,Ning N,Niu X,et a1.Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure[J].Heart,2011,97(4):278-286.