非典型脑室外神经细胞瘤临床病理观察

陈 丹，关宏伟，程世华，高鹤立，闫 峰，玄基泽

(大连医科大学 附属第一医院 病理科，辽宁 大连 116011 )

脑室外神经细胞瘤(extraventricular neurocytoma, EVN)罕见，非典型EVN更罕见，国外报道19例[1-7]，国内报道1例[8]。现报道大连医科大学附属第一医院2010年6月收治的1例非典型脑室外神经细胞瘤，并结合文献讨论其组织病理及免疫组化染色特点，以期对该罕见病例有更充分的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者男性，47岁，2010年6月11日因无明显诱因出现左侧肢体活动障碍并呈进行性加重1个月，头痛近1周入院。查体：左侧鼻唇沟变浅，口角偏向右侧，左侧肢体肌力III级，右侧肢体肌力V级。MRI扫描示右侧额叶一边界清晰的类圆形肿块，病灶边缘T1WI呈等信号(图1),T2WI呈等、稍高信号(图2)，中心部分T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，Gd-DTPA增强后病灶呈明显不均匀环形强化，环壁厚薄不均匀，伴明显强化的壁结节(图3)。术前诊断：胶质瘤？手术切除肿瘤后送病理检查。

图1 MRI显示类圆形占位T1像

图2 T2像

图3 T1增强像

1.2 方 法

标本离体后用4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，光镜观察。免疫组化采用MaxVision快捷免疫组化染色法，所用抗体Syn(SP11)、S-100(4C4.9)、NSE(E27)、p53(DO7)、GFAP、ki-67、CD3(PS11)、CK(AE1/AE3)、CD20(L26)、LCA(RP2/18,R/P2/22)、actin(1A4)、desmin(D33)、HMB45、melan-A(A103)、Cg-A(SP12)、EMA(Mc5)、nestin(10C2)、NF(DA2/FNP7/RMdO20.11)和Vimentin(V9)均为即用型抗体，购自福州迈新生物技术开发有限公司，染色步骤按产品说明书进行。用已知阳性标本作为阳性对照，用PBS代替一抗作为空白对照。

2 结 果

2.1 巨 检

灰白色组织数块，共5 cm×4 cm×2.5 cm。

2.2 镜 检

肿瘤由一致的小圆或类圆形细胞构成，胞质淡染似少突胶质细胞瘤样蜂窝状结构，核周空晕明显，核圆或卵圆、居中，核膜不厚，核染色质细，可见1个核仁(图4)。部分区域细胞密度明显增高，细胞出现一定异型性，核浆比增大，核空亮、染色质呈粗颗粒状位于核膜下，可见1～2个核仁，核分裂易见，5个/10HPF(图5)。并可见病理性核分裂(图6)。可见神经节样细胞分化(图7)。瘤细胞排列成片、巢状，间质血管丰富并呈分枝状(图8)。

图4 肿瘤由一致的圆形、类圆形细胞构成，核周空晕明显，胞质淡染，核圆居中

图5 局部细胞密度增加，核分裂多见

2.3 免疫组化

瘤细胞Syn、S-100、NSE弥漫(+)，p53和GFAP灶状(+)，ki-67>30%(图9～14)，CD3、CK、CD20、LCA、actin、desmin、HMB45、melan-A、Cg-A、EMA、nestin、NF和Vimentin 均(-)。病理诊断：非典型脑室外神经细胞瘤。

图6 病理性核分裂可见

图7 部分肿瘤细胞呈神经节细胞分化

图8 肿瘤间质血管增生，呈分枝状

图9 瘤细胞Syn弥漫(+)

图10 瘤细胞NSE弥漫(+)

图11 瘤细胞S-100弥漫(+)

图12 瘤细胞GFAP灶状(+)

图13 瘤细胞p53灶状(+)

图14 瘤细胞Ki-67>30%

3 讨 论

3.1 EVN的名称来历

1982年，Hassoun等[9]报道2例位于脑室内的病例并结合以往位于小脑的病例首次提出中枢神经细胞瘤(central neurocytoma)。在第2版(1993)WHO中枢神经系统肿瘤分类中，中枢神经细胞瘤(central neurocytoma, CN)被定义为位于脑室内，由具有神经元分化特征的形态一致的圆形细胞构成的肿瘤，并归为WHO I 级。第3版(1997)WHO中枢神经系统肿瘤分类中提到过去的十几年报道了不同的肿瘤在某种程度类似于中枢神经细胞瘤，但都发生在幕上侧脑室外，为了避免混淆，“中枢神经细胞瘤”一词仅限于发生在侧脑室和第三脑室的肿瘤，归为WHO II 级。1997年Felice Giangaspero等[10]首次提出脑室外神经细胞瘤的概念。直至第4版(2007)WHO中枢神经系统肿瘤分类才将EVN作为一个新的肿瘤类型列入神经元及混合性胶质神经元肿瘤中[11]。2001年Brat等[1]总结35例EVN，发现其中11例存在坏死、血管增生或高核分裂活性(>3个/10HPF)与术后高复发率相关，提出应命名为非典型脑室外神经细胞瘤(atypical extraventricular neurocytoma)。

3.2 临床特点

EVN位于脑实质内与脑室系统无关，文献报道EVN可位于大脑半球(额叶常见)、丘脑、小脑、脑桥、松果体、视网膜和脊髓，还可发生于中枢神经系统外，如卵巢畸胎瘤或位于盆腔[12]。EVN临床通常表现为癫痫、轻偏瘫、复视、头痛及呕吐。脊髓内的神经细胞瘤可表现为感觉异常、麻痹和肌无力。

3.3 组织学及免疫组化特点

EVN瘤细胞可排列成片、成簇、条索状或菊形团样，瘤细胞之间尤其在靠近血管的区域，常见到岛状、团块状分布的均质纤维性基质，及所谓的神经毡样结构，这种结构是诊断的线索之一。瘤细胞呈一致的小圆或类圆形细胞，胞质透亮，核圆居中，染色质细，核仁可见。 Syn是诊断EVN最可靠的免疫组化标记，组织学特征加上明确的Syn阳性即可诊断该肿瘤[12]。部分病例瘤细胞可出现GFAP灶状阳性，提示EVN可能起源于具有双向分化功能的祖细胞[1,13]。非典型EVN的特征是EVN并有非典型特点，如细胞异型性、局灶坏死、血管增生和高核分裂活性(≥3个/10HPF或Ki-67>2% )[1,3,4,6]。EVN与CN的鉴别要点见表1。文献报道非典型EVN的Ki-67应>2%，但一般不会很高，平均为6.6%[8]。本例Ki-67超过30%，文献只有1例报道核分裂数达到18个/10HPF[7]。文献报道EVN不表达p53，而本例部分瘤细胞p53阳性，其意义有待于进一步探讨。

表1 EVN 与CN 的鉴别要点

3.4 鉴别诊断

3.4.1 间变型少突胶质细胞瘤：由于间变型少突胶质细胞瘤与非典型EVN具有相似的组织学特点，但前者在脑实质内发生较EVN多见而其预后完全不同，鉴别诊断尤为重要。间变型少突胶质细胞瘤缺乏神经毡样结构和节细胞分化；免疫组化非典型EVN一致性表达Syn，而间变型少突胶质细胞瘤不表达Syn。

3.4.2 间变型节细胞胶质瘤：神经节细胞丛状分布，并有间变型星形细胞瘤和间变型少突胶质细胞瘤成分，血管反应轻，常有钙化。免疫组化：胶质瘤成分GFAP弥漫(+)。而非典型EVN中GFAP阴性或灶状阳性可资鉴别。

3.4.3 透明细胞型室管膜瘤：本例EVN核周空晕明显，还应与透明细胞型室管膜瘤相鉴别，因其亦可见核周空晕，但室管膜瘤最具特征的室管膜菊形团和血管周围假菊形团以及免疫组化GFAP阳性有助于与EVN鉴别。

3.4.4 幕上原发性原始神经外胚层肿瘤(suprotentorial primitive neuroectodermal tumor, PNET)：PNET好发于4～10岁患者，发病年龄较非典型EVN轻，肿瘤由小圆细胞组成，胞质少或无，细胞密度高，核多形，单细胞坏死常见。可见Homer-Wright菊形团，室管膜小管和Flexner-Wintersteiner菊形团。免疫组化显示syn灶状阳性且肿瘤细胞向不同方向分化。而非典型EVN瘤细胞syn弥漫阳性，显示广泛的神经元方向分化可与之鉴别。

3.4.5 透明细胞转移癌：脑转移性肺癌、甲状腺癌、肾癌等癌细胞胞质丰富、淡染，呈片、巢状排列，有时可与EVN组织形态相似。但转移癌具有与原发肿瘤类似的组织学特征而且免疫组化CK(+)有助于与EVN鉴别。

3.5 治疗与预后

与CN相比，EVN的总体复发率较高，预后相对较差。虽然EVN被认为是一种良性肿瘤，但其具有恶性生物学行为，治疗应以手术完全切除肿瘤为原则，对于次全切患者应密切随诊[14,15]。Rades 等[16]提出手术完全切除肿瘤的患者预后好于局部切除的患者，对于未完全切除的患者术后辅助放疗可局部控制复发，但总体生存率没有改变。已证实与预后有关的因素包括肿瘤是否广泛切除和ki-67>3%。

参考文献：

[1] Brat DJ, Scheithauer BW, Eberhart CG, et al. Extraventricular neurocytomas: pathologic feature and clinical outcome[J]. Am J Surg Pathol, 2001,25(10):1252-1260.

[2] Mrak RE, Yasargil MG, Mohapatra G. Atypical extraventricular neurocytoma with oligodendroglioma-like spread and an unusual pattern of chromosome 1p and 19q loss[J]. Hum Pathol,2004,35(9):1156-1159.

[3] Moriguchi S, Yamashita A, Marutsuka K, et al. Atypical extraventricular neurocytoma[J]. Pathol Int, 2006,56(1):25-29.

[4] Singh A, Chand K, Singh H，et al. Atypical neurocytoma of the spinal cord in a young child[J]. Childs Nerv Syst, 2007,23(2):207-211.

[5] Swinson BM, Friedman WA, Yachnis AT. Pontine atypical neurocytoma: case report[J]. Neurosurgery,2006,58(5):E990.

[6] Rodriguez FJ, Mota RA, Scheithauer BW, et al. Interphase cytogenetics for 1p19q and t(1;19)(q10;p10) may distinguish prognostically relevant subgroups in extraventricular neurocytoma[J]. Brain Pathol,2009,19(4): 623-629.

[7] Chou S, Varikatt W, Dexter M, et al. Extraventricular neurocytoma with atypical features and ganglionic differentiation[J]. J Clin Neurosci，2010,17(7):920-922.

[8] 李华强，肖华亮，高奉浔.非典型脑室外神经细胞瘤临床病理观察[J].诊断病理学杂志，2010,17(1)：27-30.

[9] Hassoun J, Gambarelli D, Grisoli F, et al. Central neurocytoma: an electron-microscopic study of two cases[J]. Acta Neuropathol(Berl), 1982,56:151-156.

[10] Giangaspero F, Cenacchi G, Losi L,et al. Extraventricular neoplasms with neurocytoma features. A clinicopathological study of 11 cases[J].Am J Surg Pathol,1997,21(2):206-212.

[11] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumors of the central nervous system[J]. Acta Neuropathol, 2007,114(2):97-109.

[12] Sharma MC, Deb P, Sharma S, et al. Neurocytoma: a comprehensive review[J]. Neurosurg Rev,2006,29(4):270-285.

[13] Westphal M, Stavrou D, Nausch H,et al. Human neurocytoma cells in culture show characteristics of astroglial differentiation[J]. J Neurosci Res,1994,38:698-704.

[14] Cemil B, Tun K, Guvenc Y, et al.Extraventricular neurocytoma—report of a case[J]. Neurol Neurochir Pol, 2009，43(2):191-194.

[15] Mpairamidis E, Alexiou GA, Stefanaki K, et al. Extraventricular neurocytoma in a child: case report and review of the literature[J]. J Child Neurol, 2009,24(4):491-494.

[16] Rades D, Schild SE, Fehlauer F. Defining the best available treatment for neurocytomas in children[J]. Cancer,2004,101: 2629-2632.