盐酸特拉唑嗪口服渗透泵缓释片生物等效性研究

马廷升，李 高，刘志华，朱兰寸

(1.怀化医学高等专科学校药学系，湖南怀化 418000;2.华中科技大学同济医学院药学院湖北武汉 430030)

盐酸特拉唑嗪为选择性突触后α1受体阻滞剂，临床用于治疗高血压和改善良性前列腺增生［1－2］。目前该药上市的剂型为片剂和胶囊剂，由于口服剂量不易掌握，存在“首剂效应”，引起头痛、头晕、恶心、呕吐等不良反应［3］。为提高其疗效，降低副作用，我们运用药剂学制剂技术制备得到盐酸特拉唑嗪渗透泵缓释片剂［4］。本文参考有关文献［5－6］，进行盐酸特拉唑嗪渗透泵缓释片剂与普通片的健康人体给药后的生物等效性研究，为临床研究提供参考。

1 材料与方法

1.1材料盐酸特拉唑嗪渗透泵缓释片(自制，规格:4 mg/片，批号:20080201);盐酸特拉唑嗪片(北京第二制药厂，批号:20070502，规格为2 mg/片);盐酸特拉唑嗪对照品(自制，精制二次，批号:20080201，含量:99.96%);乙腈、四氢呋喃为色谱纯(天津市康科德科技有限公司);其余试剂均为市售分析纯;水为二次蒸馏水。LC-10ATvp高效液相色谱仪、SPD-10Avp紫外检测器(日本岛津公司)。

1.2色谱条件色谱柱:Spherisorb ODS C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈－四氢呋喃－磷酸二氢钾水溶液(0.01 mol·ml－1)(15 ∶5 ∶80);流速:1.0 ml·min－1;紫外检测波长:254 nm;柱温:25℃;进样量:20 μl。

1.3血浆样品的处理取血浆0.5 ml，置具塞离心管中，加乙醚 3 ml，旋涡振荡 5 min，离心 8 min(4 000 r·min－1)，分出乙醚层约3 ml，在35℃水浴中氮气流吹干，残渣用50 μl流动相溶解，取20 μl按“1.2色谱条件”进样分析。

1.4多剂量给药方案选择20名健康男性志愿者，年龄20～23岁，体质量50～75 kg，无心、肺、肝、肾、神经系统等病史，无烟酒等不良嗜好。体格检查、血、尿常规、肝、肾功能等均正常。试验前两周未服任何药物。试验方案经校医学伦理委员会审查批准备案，所有志愿者均在试验前自愿签署知情同意书。采用多剂量双交叉实验设计，参比制剂:每天2次，每次2 mg，服药时间7:00、19:00，连续给药7 d。采血时间:d 5～d 7晨7:00服药前采血1次，d 7于7:00服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h 采血，19:00 服药后1、2、3、4、6、9、12h 采血。受试制剂:每日 1 次，每次4mg，服药时间7:00，连续给药7 d。采血时间:d 5～7晨7:00 服药前采血 1 次，d 7 于服药后 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0 h 肘静脉采血。每次采血3ml于肝素试管中，分离出血浆、－20℃保存待测。周期间隔3周清洗期。按“1.3”项下操作，进样分析。

2 结果

2.1药动学参数20名健康受试者连续多剂量口服缓释片和普通片后d 7不同时间的平均血药浓度－时间曲线经非室模型处理，主要药动学参数见Tab 1。

Tab 1 Multiple oral doses experiment pharmacokinetic parameters of terazosin hydrochloride in healthy volunteers(±s，n=20)

Tab 1 Multiple oral doses experiment pharmacokinetic parameters of terazosin hydrochloride in healthy volunteers(±s，n=20)

Cmax/μg·L－1)96.51 ±17.28 70.26 ±15.35 Tmax/h 2.65 ±0.81 1.46 ±0.75 Cmin/μg·L －1(d 5)5.11 ±0.52 8.25 ±0.33 Cmin/μg·L －1(d 6)5.21 ±0.53 8.31 ±0.32 Cmin/μg·L －1(d 7)5.26 ±0.51 8.45 ±0.32 Cav/μg·L－1 56.90 ±8.12 53.43 ±8.06 DF/% 1.61 ±0.21 1.16 ±0.15 AUCss/μg·h·L －1 1365.62 ±211.15 1282.26 ±182.56 Relative bioavailability/% 106.50 ±5.27

2.2等效性检验多剂量服用两种制剂至稳态后，所得药动学参数 AUCss、Cmax、Cmin、Cav自然对数转换后，方差分析和双单侧检验，Cav、AUCss间差异无显著性。缓释片给药后的Tmax延迟，Tmax采用非参数检验结果与普通片相比差异有显著性(P＜0.05)。其相对生物利用度为(106.50±5.27)%，结果显示受试制剂与参比制剂多剂量口服时生物利用度等效，吸收速度不等效，受试制剂的血药浓度缓慢上升，达峰后又缓慢下降，而参比制剂的血药浓度快速上升，达峰后又快速下降，显示出缓释制剂的缓释作用。

3 讨论

渗透泵缓释制剂是一种新的药物剂型，释药速度恒定，受外部环境影响小，药物在体内滞留时间延长，血药浓度波动减小，能够有效地消减血药浓度“峰谷”现象，可以极大地提高药物的安全性和有效性［7－8］。参比制剂和受试制剂的波动系数(DF)相差较大，主要是给药间隔造成(参比制剂给药间隔值为12h，受试制剂为24 h)，DF/t值受试制剂明显小于普通制剂，显示受制剂缓释特征。

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