环孢素治疗药物监测质控规则的比较与评价＊

刘 云，欧 宁，刘 婷，张宏文，王蔚青

(南京医科大学第一附属医院·江苏省人民医院，江苏 南京 210029)

治疗药物监测已在国内普遍开展，其质量控制也日益受到临床药师的重视，但该项工作在我国尚处于研究和自愿参加阶段，没有形成完善的系统和规范。目前常见的做法是定期或每次测定患者样品时测定标准质控品，只要质控结果落在允许的误差范围内，则判断本批次结果正确。但这种做法忽略了质控评价的连续性，因而不能及时发现影响测定准确性的潜在因素。为此，笔者按照国家实验室管理的有关要求，对可能影响检测结果的人员、设备、方法等因素进行控制，对治疗药物监测实行全过程、全范围的质量管理;同时针对现行治疗药物监测质控对失控规则无明确规定的问题，参照临床检验质控设计评价方法，对本院随行质控数据进行分析评价，并建立适当的质控规则。现报道如下。

1 材料

质控数据来源于我院治疗药物监测实验室2009年全年的环孢素随行质控测定值。每次测定患者样品时测定质控样品，每次带1个质控样品，按低、中、高顺序循环进行。共测定低质控59份，中质控62份，高质控57份。测定方法为荧光偏振免疫法。

2 方法与结果

2.1 年度质控分析

依据2010年版《中国药典(二部)》[1]生物样品分析方法质量控制要求，按治疗药物监测常规做法，低质量浓度以靶值±15%、靶值±20%为限，中、高质量浓度分别以靶值±10%、靶值±15%为限，将数据划分为合格、警告、失控3个区段。低、中、高3种质量浓度质控数据在合格区段的分布比例分别为93.2%，91.9%，91.2%;在警告区段的分布比例分别为 6.8% ，8.1% ，8.8%;在失控区段均无分布。

2.2 Levey－Jennings控制方法[2]

计算出各质量浓度的平均值(X)和标准差(s)，见表 1。将X，X ±2 s，X±3 s标在纵坐标轴上，通过各点作与横坐标轴平行的直线，分别称为靶值线、上警戒线、下警戒线和上失控线、下失控线，以测定值为纵坐标、测定时间为横坐标绘制环孢素年度质控图，见图1。2009年质控品均未超过X±3 s的失控线，据此规则判断均在控。

表1 2009年随行质控各质量浓度的X，X ±2 s，X±3 s值(ng/mL)

2.3 累计和质量控制方法[3]

本法主要用来监测测定方法的系统误差，在此选用CS－(1.0 s∶2.7 s)规则。计算出 k 值(ku=X+1.0 s，kl=X －1.0 s)和控制限(hu=2.7 s，hl= －2.7 s)，计算质控测定值与阈值(k)之差，再求其累计和，然后由累计和是否超出控制限(h)来判断测定结果是否失控。根据累计和控制规则，2009－06－01低质控失控，2009－06－09中质控失控，2009－09－11中质控失控。

2.4 Westgard多规则控制方法[1]

采用多规则控制方法，12s/13s/22s/R4s/41s/10X，控制规则的逻辑图见图2。22s是指两个连续的控制测定值同时超过X+2 s或X－2 s控制限，R4s指在同一批内高、低控制测定值之间的差值超过4 s，41s指4个连续的控制测定值同时超过X+s或X － s，10X指10个连续的控制测定值落在平均数(X)的同一侧。

图1 环孢素年度质控数据分布趋势(2009年)

由于本室采用3个质量浓度质控品，按低、中、高顺序循环使用，评价时将不同浓度水平的质控测定值转换成 Z－分数形式，绘制在单个质控图上进行比较。Z－分数指质控测定值与其平均数之差再除以该质控品的标准差，Z－分数=(Ximat－Xmat)/Smat。结果见图3。从年度 Z－分数控制图上共发现8次失控，包括3次违背22s质控规则，5次违背41s质控规则。

图2 应用12s/13s/22s/R4s/41s/10X系列控制规则的逻辑图

2.5 质控方法选择与设计[3]

图3 Z－分数数据分布

参照临床检验质控设计评价方法，确定允许总误差(allowable total error，TEa)、方法的相对标准偏差(RSD)、偏移(bias)，计算临界系统误差，ΔSEc=[(TEa－|bias|)/s]－1.65，以及临界随机误差，ΔREc=(TEa－|bias|)/1.65 s，判断仪器性能稳定性;从质控表格中查出质控规则和质控品的个数，根据误差检出率和假失控概率，选出最佳的质控方法。质控规则设计参数的计算结果见表2。将过程稳定性定位良好，查单规则、多规则质量控制设计的表格，得可选质控规则和控制测定值个数(n)为 12.0s(1)，12.5s(2)，13.0s(4)，13.5s(6)，13s/22s/R4s/41s(n=2)。从实用性考虑，每批检测带1～2个质控比较可行，筛选出 12.0s(1)，12.5s(2)，13s/22s/R4s/41s(n=2)3 种方法，查质控方法的性能特征表得，不同控制设计的误差检出概率和假失控概率，相对而言，13s/22s/R4s/41s(n=2)具有较高的误差检出概率和较低的假失控概率。

3 讨论

依据2010年版《中国药典(二部)》生物样品分析方法质量控制要求[2]，2009年所有质控样品数据均符合要求。运用Levey－Jennings控制方法后，其规定的范围要比2010年版《中国药典(二部)》生物样品分析方法质量控制要求小，也均在控，显示该方法在长期的检测中稳定性较好。累计和质量控制方法检出3次失控。Z－分数控制图上共发现8次失控，包括3次违背22s质控规则，5次违背41s质控规则，本实验室失控违背的质控规则是22s和41s，提示存在系统误差，由于以前的单规则不能检出，故这8次系统误差未得到及时的纠正。经查证，有4次都是更换试剂盒而导致的基值漂移，检测中发现仪器对试剂的批间差异有时可显示小的偏移且无法消除，此时对很小的系统误差相当敏感的41s规则将提供失控信号，而其实际上又具有假失控性质。因此，有必要对经典的多规则质控方法进行适当修改使用。修改的Westgard多规则控制方法，可达到极高的误差检出率和较低的假失控概率，提高了实验室测定数据的准确性，能够为临床提供更加真实有效的数据。

表 2 低、中、高质控的 Tea，bias，ΔSec，ΔRec

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:附录196.

[2]王大建，王惠明，侯永生.临床试验室管理学[M].第2版.北京:科学出版社，2009:93.

[3]黄立方.实用医学分析与应用[M].北京:人民卫生出版社，2002:630－672.