100例尿毒症血液透析患者肝素诱导的血小板减少症发病率及临床特点

黄馥菡 施向东

(湖州市中心医院,浙江 湖州 313000)

肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)是指在使用肝素治疗过程中出现的不明原因的血小板减少。有文献报道HIT发生率平均为5%[1]。而肝素是血液透析患者最常用的抗凝剂,因此,使用肝素抗凝的血透患者存在发生HIT的危险性。作者对本院血液净化中心首次行血液透析的100例尿毒症患者作一临床分析,以探讨HIT在血透患者中的发病率及临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月～2011年1月在本院首次行血液透析的尿毒症患者100例,既往无使用肝素类药物史,其中慢性肾小球肾炎50例,糖尿病肾病15例,高血压肾小管动脉硬化15例,痛风性肾病10例,间质性肾炎5例,梗阻性肾病5例,其中男59例,女41例,男女比例1.4:1,年龄(52.5±10.3)岁,100例患者均首次行血透治疗,在血透前查血小板计数均＞100×109/L,并排除感染、药物等可引起血小板减少的其他因素。

1.2 血液净化方式 透析通路为中心静脉留置导管或前臂内瘘穿刺,透析机为Fresenins 4008B,透析器为Fresenins F7HPS聚砜膜,血流量200～260mL/min,透析液流量500mL/min,患者每周血透3次,每次4小时。

1.3 肝素应用方法 普通肝素(上海第一生化制药厂生产,剂量为100mg/支,均为相同批号),首次剂量0.3～0.5mg/kg,于血透前3～5分钟从患者静脉注入,追加量为5～10mg/h,血透结束前1小时停止追加。

1.4 观察方法 记录患者每次血透后的血小板计数,将血小板＜100×109/L定为出现血小板减少,将血小板计数下降为80～100×109/L者分为A组,50～80×109/L者分为B组,＜50×109/L者分为C组,其他血小板计数者＞100×109/L分为D组,分别记录A、B、C组内出现血小板减少的人数及出现血小板减少距首次血透时间间隔,同时观察患者除血小板减少外的其他临床表现,如超声检查有无深静脉血栓、全身出血情况,如牙龈出血、局部皮肤瘀斑、黑便等,出现血小板下降后,检测所有100例患者血HIT抗体,检测方法采用酶联免疫吸附法,记录停用肝素后患者每天血小板计数,记录患者血小板恢复正常后再次使用肝素抗凝,A、B、C组每天血小板计数。

1.5 诊断标准[2](1)应用肝素类药物后3～15天,血小板减少＜100×109/L,或从原来的水平下降超过30%～50%;(2)可并发血栓栓塞性疾病;(3)HIT抗体阳性;(4)停用肝素后,血小板计数可恢复正常;(5)除外其他血小板减少的原因。

2 结 果

100例尿毒症血透患者血透前平均血小板计数为(198.56±74.32)×109/L,首次应用肝素后2周有12例出现不同程度的血小板减少(血小板计数均＜100×109/L)。见表1。各组发生血小板减少时的临床表现见表2。

表1 根据血小板计数分组比较

表2 血小板减少各组临床表现

根据表1显示,在12例出现血小板减少的血透患者中,4例发生于首次应用肝素抗凝治疗后5天内(A组),无出血及栓塞等并发症,B、C组出现于首次应用肝素抗凝治疗后5～15天,并出现不同程度的并发症(见表2),提示血小板减少发生的时间一般为使用肝素后2周内。A、D组HIT抗体阴性,而B、C组HIT抗体阳性。A、B、C组均立即停用肝素,改为无肝素透析,A组未给予特殊治疗,2～3天血小板计数均恢复正常(＞100×109/L),B、C组患者给予维生素K、重组水蛭素、糖皮质激素等综合治疗,1～2周后血小板计数均恢复正常,三组待血小板计数正常后再次给予肝素抗凝,A组血小板计数未见明显下降,B、C组血小板计数再次下降,遂立即停用,改为局部枸橼酸制剂为抗凝剂长期血透治疗。

表2提示HIT可引起出血、栓塞等严重并发症,除皮肤黏膜出血外,更可出现黑便等内脏出血,C组中出现黑便的患者血小板计数仅4×109/L。

据HIT的诊断标准,A组不考虑为HIT,而B、C组可确诊为HIT,故本项资料显示100例尿毒症血液透析患者HIT发生率为8%。

3 讨 论

目前认为使用肝素后出现血小板减少分2型。Ⅰ型称为非免疫性肝素相关性血小板减少症,是一种良性过程,并不增加出血、栓塞等危险,常出现于肝素应用后5天内,血小板计数很少低于80×109/L,通常患者无临床症状,继续给予肝素治疗血小板可自行恢复正常,其发生原因是由于肝素与循环血小板直接相互作用引起血小板轻度聚集,机体对血小板清除略增多所致,血HIT抗体阴性,故可以继续肝素治疗。而Ⅱ型即典型肝素诱导的血小板减少症(HIT),通常发生在开始肝素治疗后的5～10天,少数可达15天,可致出血或血栓栓塞性并发症,血小板计数甚至可降至10×109/L以下,患者体内可检测出HIT抗体,因此必须及时停止肝素治疗,目前临床上所指的HIT特指Ⅱ型-HIT,HIT-Ⅱ型的发病与免疫反应有关,是HIT抗体应用肝素后血小板被激活,释放出血小板因子4(PF4),形成肝素-PF4复合物,通过免疫介导产生抗肝素-PF4复合物抗体,即HIT抗体,此抗体可进一步激活血小板,引起强烈的的血小板聚集,导致血小板减少和血栓形成[3-4]。14C-5羟色胺释放法或酶联免疫吸附试验检测法为常用的检测HIT抗体的方法,前者灵敏度较高,是检测的“金标准”[5],但此方法操作复杂,技术要求高,需使用同位素,世界上只用少数实验室可进行,因此国内检则一般采用后者。

所有观察对象血透前查血小板计数均在正常范围,且均排除药物、感染、自身免疫性血小板减少等可引起血小板减少的因素,所有患者均采用目前生物相容性较好的聚砜膜,使透析膜对血小板的影响极小,故有理由认为血透过程中血小板减少主要是由肝素引起的。

本组资料A组考虑为非免疫性肝素相关性血小板减少症,无需特殊处理,可继续使用肝素抗凝,B、C组考虑为HIT,需立即停用肝素,改予非肝素抗凝剂治疗,如重组水蛭素、阿曲加班、枸橼酸盐等,有报道可选用低分子肝素,但因低分子肝素与肝素存在交叉反应[6],也可导致严重血小板减少,谨慎起见,不建议选用。

B、C组中8例患者出现不同程度的出血、深静脉血栓形成,尤其血小板计数＜50×109/L者发生率更高,C组中血小板计数最低甚至仅4×109/L,该患者出现黑便,提示消化道出血,也提示出血与血小板减少程度呈正比,因本次观察中患者是处于血小板计数及相关辅助检查严密监测中,故予及时处理,未造成死亡等严重后果,但有些报道称HIT可引起颅内出血,严重的消化道出血[3],仍可导致死亡,因此一旦出现血小板减少,仍需高度警惕。

HIT治疗的原则为立即停用肝素及肝素类药物,可予维生素K、重组水蛭素、糖皮质激素等治疗,HIT患者大多预后良好,一般停用肝素后2周血小板计数均可恢复正常[7],死亡患者多因高龄、严重内脏出血、肺、脑栓塞等。

另外出血倾向在尿毒症患者中较为常见,多表现为皮肤、黏膜的出血如皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等,与患者体内毒素过高、血管通透性增高、凝血因子缺乏等有关,但一般行规律透析,体内毒素清除后,出血倾向可好转,但若发生出血加重,血栓形成等情况,需考虑HIT。

肝素是血液透析患者血透时体外循环抗凝治疗的最常用药物,目前尚无大规模前瞻性研究报道HIT在血液透析患者中的发生率。本组100例血液透析患者资料显示其发生率约为8%,并可出现出血、栓塞等并发症,因此有理由认为HIT是血透透析治疗的重要并发症之一,血液透析患者应用肝素制剂后血小板减少并不少见,虽然可能是非免疫性肝素相关性血小板减少症,但一旦出现血小板减少,仍首先要考虑是否存在HIT,结合临床表现及实验室检查及时确诊并采取相应措施,以降低误诊率及病死率。

[1] Greinacher A,Amiral J,Dumme I V,et al.Laboratory diagnosis of heparin-associated thrombocytopenia and comparision of platelet aggtrgation test,heparin-induced platelet aggregation test,heparininduced platelet activation tese,and platelet factor/heparin enzymelinked immunosorbent assay.Transfusion,1994,34:381

[2] 叶朝阳,赵久石,陆石.血液透析管路通路技术及临床应用.上海:复旦大学出版社,2010:212

[3] Maria Aurora POSADAS,et al.Thrombocytopenia associated with dialysis treatments.Hemodial Int,2011,15(3):416

[5] Chong B H.Heparin-induced thrombocytopenia.Jthromb haemost,2003,1(7):1471

[6] Locke C F,Dooley J,Gerber J.Rates of clinically apparent heparin-induced thrombocytopenia forunfractionated heparin vs.low molecular weight heparin in non-surgical patients are low and similar.Thromb J,2005,3(1):4

[7] 王质刚,郑法雷,季大玺.血液净化学.北京:科学技术出版社,2010:103