卵巢妊娠黄体瘤的临床病理研究及文献复习

虞义建 杨文涛 沈旭霞 李大力 刘娟

1.复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

2.浙江省台州医院病理科，浙江 台州 317000；

3.浙江省杭州市二医院病理科，浙江 杭州 310016

妊娠黄体瘤(pregnancy luteoma，PL)是少见的一种卵巢瘤样病变，1963年由Sternberg首次描述［1］，1965年Sternberg等［2］正式命名其为PL。由于该病变发病率低，国内多为个例报道，长期以来未被重视，日常工作中的误诊并不少见，致使医生采取不恰当的治疗。笔者收集5例PL，结合文献复习对其病理学及临床特点进行分析，以提高病理和临床医生对该疾病的认识。

1 资料和方法

1.1 临床资料

5例PL为复旦大学附属肿瘤医院病理科2006年1月—2009年11月的会诊病例。所有病例均由2位有经验的病理医生复片，诊断明确。5例患者年龄23～32岁，平均26岁，均为初产妇，既往无妊娠史。2例患者在妊娠期有声音低沉表现，无其他男性化体征。5例均于行剖腹产时发现单侧卵巢肿块，分娩的新生儿Apgar评分均为10分，胎儿性别：4例为女婴(其中1例为双胎妊娠)，2例为男婴。4例女婴均无假两性畸形等男性化表现，其中双胞胎女婴中一个发生先天性食道闭锁，男婴均无异常。

笔者于2010年2月4日对5例患者行电话回访，随访时间为3～49个月，平均随访时间为21个月，目前母婴均无异常。2例有声音低沉的产妇约于产后2个月症状消失。

1.2 主要试剂

第一抗体为Vimentin、calretinin、WT-1、α-inhibin、CD99、EMA、AE1/AE3和Ki67，均购自丹麦Dako公司。

1.3 方法

外院会诊病例除原单位HE切片外，并带蜡块做免疫组织化学染色或特殊染色检查。采用免疫组织化学EnVision二步法，DAB显色， 1例采用Gomori’s法行网状纤维染色。

2 结 果

2.1 大体检查结果

肿瘤直径平均6 cm(2～13 cm)，均为边界清楚的结节，其中1例呈多结节状，表面光滑，部分似有包膜，切面灰黄、灰红色，质中。5例均行肿块切除术，未做术中冰冻切片。

2.2 组织学检查结果

肿瘤细胞均呈弥漫片状(图1A)，瘤细胞呈多边形、卵圆形，中等大小，富含伊红色细胞质，颗粒状，部分细胞质呈空泡状。核呈圆形，居中，核仁明显，2例核有轻度的多形性，轻度扭曲，成角，偏位，呈“印戒样”，核分裂象可见，约2～4个/10 PHF，未见病理性核分裂(图1B)。所有病例均可见含伊红色胶质样物的滤泡样结构散在分布整个病变区域，周边见吸收空泡(图1C)。

2.3 网状纤维染色检测结果

1例行网状纤维染色，嗜银网状纤维呈黑色包绕瘤细胞巢周围，形成巢状结构，而单个瘤细胞周围未见网状纤维包绕。

2.4 免疫组织化学检测结果

5例患者均表达Vimentin(++～+++)，且定位于细胞质(图1D)；4例表达α-inhibin(+～++)，定位于细胞质(图1E)；3例表达calretinin(+)，定位于细胞核，部分伴有细胞质表达(图1G)；2例表达WT-1(+～++)，定位于细胞核，同时伴有CD99(+++)表达，定位于细胞膜(图1H)；1例表达AE1/AE3(++)，定位于细胞质，Ki67阳性，定位于细胞核，增殖指数约为5%。

3 讨 论

PL是一种少见的卵巢瘤样病变，1963年由Sternberg［1］首次描述，1965年Sternberg等［2］正式命名为PL。1967年Norris等［3］曾命名为妊娠期结节性卵泡膜黄素化细胞增殖，目前文献及论著仍多采用PL的名称，世界卫生组织将该瘤归类为瘤样病变［4］。PL是一种妊娠中晚期发生的激素依赖性的瘤样病变，为非真性肿瘤，病因尚不明确，以往认为人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)是引起PL的主要因素［5］。但是PL在HCG水平的显著升高时却时常不发生，比如滋养细胞疾病、高反应黄体、妊娠早期，由此可见可能有其他未知的因素促使该病变的发生、发展［6-7］。

PL的组织起源尚有争议，目前主要观点有2种。⑴起源于闭锁卵泡的黄素化卵泡膜细胞：Sternberg等［1］认为该瘤与促卵泡膜细胞黄素化的激素有关，Sternberg等［2］对1组多灶性微小PL的观察发现，大多数瘤体与闭锁卵泡的黄素化卵泡膜细胞在形态上有过渡，支持黄素化卵泡膜细胞起源的观点。⑵卵巢间质起源：Rice等［5］采用色层分析及反转同位素稀释法测定本瘤薄片组织，证实瘤内主要含有游离△4-3-酮类固醇，以雄烯二酮最多，未发现孕酮，而正常人卵巢间质组织中主要的类固醇激素也为△4-3-酮类固醇，支持本瘤来自卵巢间质，并排除来自妊娠黄体的可能性。

PL的临床表现一般多在妊娠末3、4个月发生，多产次的黑人女性多见，文献报道占80%，初产妇少见，而本组5例患者均为年轻初产妇，既往无妊娠史。大部分病例临床上无症状，多是行剖腹产术或输卵管结扎术时偶然发现［8］。PL会导致孕妇血清雄激素和睾酮水平显著升高，最高可达正常人的70倍，其中约10%～50%会发生男性化表现(多毛、声音低沉、喉结增大、痤疮及阴蒂肥大等)，伴有男性化体征孕妇娩出的女婴有50%～70%发生假两性畸形［7，9-10］。本报道中2例孕妇有声音低沉表现，为剖腹产时偶然发现，符合这一特点。该病变通常在产后2～3周自行消褪，血清雄激素及睾酮水平也在产后数周内降至正常水平，男性化症状消失［6，11］。

本报道中，5例产妇于产后6～8周产科门诊随访，B超检查双侧卵巢未见异常，产后约2个月声音低沉症状消失。PL有1/3的病例是双侧卵巢发生，50%是多结节性的［8］。肿瘤大小差异显著，最大20 cm，平均6.6 cm［3］，切面呈实性、质嫩、色黄褐、灰黄，常伴暗红色出血充血区，边界清楚，周围间质可似包绕不完整的包膜。光镜下肿瘤细胞直径40～50 μm，呈多角、卵圆形或梭形，呈实性片状，少数可呈条索状或小梁状排列，间质由薄壁血管和疏松、纤细的纤维构成，散在分布“滤泡”样结构，有时纤维组织增生，分隔成多结节状。细胞质丰富，嗜酸，内含淡染或空染的脂质，少数瘤细胞呈气球样变性而胞界不清。核呈圆形、卵圆形或轻度多形性，中等大小，位于中心或偏位，核仁可见并居中。核分裂象可见，多时可达7个/10 HPF，平均2～3个/10 HPF，但病理性核分裂象罕见［2］。根据文献报道，PL瘤细胞可以弥漫表达α-inhibin、Vimentin、CD99、CK，不表达AFP［10］，与肝样癌可做鉴别。本组报道5例均强表达Vimentin，4例表达α-inhibin，1例表达AE1/AE3，3例表达calretinin，2例表达CD99，2例表达WT-1，EMA均不表达。根据以上结果，免疫组化鉴别PL与卵巢性索-间质细胞肿瘤意义不大，二者的免疫表型有许多相似之处。但可以与上皮源性肿瘤相鉴别，如Krukenberg瘤中，Vimentin、α-inhibin及CD99等阳性表达在卵巢间质，而瘤细胞中CKpan、EMA等呈强阳性表达。特殊染色：网状纤维染色多包绕瘤细胞巢，形成巢状结构，而单个瘤细胞周围未见阳性着色，该特点具有诊断价值，尤其在与妊娠黄体、黄素化卵泡膜细胞瘤的鉴别中意义较大。PL瘤细胞的超微结构与人类其他器官分泌类固醇的激素细胞非常相似，如肾上腺皮质细胞、睾丸间质及黄体细胞，特别是粒层黄体细胞。这些细胞中含有丰富的滑面内质网，分散的高尔基体和线粒体的管状嵴［10，12］。

PL较罕见，需与下列肿瘤性病变鉴别。⑴黄素化粒层细胞瘤：临床多数出现雌激素过高症状，如青春期性早熟，绝经期子宫不规则出血等，95%为单侧发生，分幼年型和成人型。幼年型粒层细胞瘤伴黄素化时，有时也可以见到零星分布的滤泡样结构，且内衬有不同程度增厚的多角形粒层细胞层，而成人型的粒层细胞瘤半数以上是发生在绝经期后，伴黄素化时，经充分取材总能见到典型的粒层细胞瘤区域［10］。⑵黄素化卵泡膜细胞瘤：黄素化卵泡膜细胞瘤多见于中老年妇女，肿瘤几乎总是单侧发生，切面质地较硬、韧，临床上主要为雌激素水平升高表现的症状，镜下可见黄素化细胞单个或巢状分布在纤维瘤或卵泡膜细胞瘤的背景中，且很少出现滤泡样结构，网状纤维染色显色部位在单个肿瘤细胞周围。⑶Leydig细胞瘤：为单侧发生，多见于绝经后妇女，往往会导致闭经或停止排卵，所以很少在妊娠期发生，且具有特征的镜下图像：“富于细胞核”和“缺少细胞核”相间的区域。网状纤维染色前者可以勾画出明显的血管结构，在HE切片上常呈现“器官样”结构［4］。⑷妊娠期Krukenberg瘤：PL瘤细胞有时也可呈印戒样，需与此病变鉴别。多能发现胃肠道原发病灶，伴腹水，产后不能自行消退，孕妇无男性化体征，镜下通常无滤泡样结构，瘤细胞内含黏液，做上皮标记和黏液特殊染色可以明确［13］。⑸多发性卵泡膜黄素化囊肿(高反应黄体)：多发生于高加索人种，常与HCG过高相关，如有HCG的使用史或者有妊娠滋养细胞疾病等病史，多为双侧发生，特征的表现为卵巢多囊性肿大，25%可发生母体男性化，但不导致胎儿男性化，切面多呈多发薄壁囊肿，邻近可找到妊娠黄体，囊壁衬覆粒层细胞层和内卵泡膜细胞层，内容清亮液体［7］。⑹妊娠黄体：不会发生孕妇或女婴的男性化，嗜伊红色的细胞围绕具有纤维轴心卷曲呈囊壁样结构，无核分裂，偶尔黄体细胞的细胞质内含有嗜酸性的球形包涵体，这是妊娠黄体细胞的一个特征，且网状纤维染色是围绕单个黄体细胞的［2］。PL预后良好，一般可在产褥期自行消退。由于其报道较少，容易被忽视或采取不恰当的处理方式，比如采取手术切除病变侧附件，甚至过早终止妊娠等。通过本文的报道及相关文献复习，在妊娠期发生的卵巢肿瘤，伴或不伴有男性化体征时需要考虑到本瘤的可能，因此在术中做楔形切除送快速冰冻切片检查是非常有必要的。然而极罕见的情况下PL可能在下次妊娠时再次发生［14］。

总之，PL是一种少见的发生在孕妇卵巢的瘤样病变，伴或不伴有孕妇和胎儿的男性化表现，在产褥期可自行消退，大多双侧发生，且呈多结节状，在光镜下主要表现为片状分布的瘤细胞，散在分布滤泡样结构，可伴核的轻度多形性，可表达Vimentin、α-inhibin、calretinin、WT-1和CD99，网状纤维染色呈瘤细胞巢周围染色。治疗上应采取保守治疗，预后良好。

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