早期改良强化胰岛素序贯治疗在ICU中的应用

戴喜明 潘速跃 (三亚市人民医院重症医学科，海南 三亚 572000)

继发性高血糖是重症监护室(ICU)患者的一个常见并发症〔1〕。1993年6月，在世界卫生组织公布的北美“糖尿病控制与并发症试验(DCCT)”的报告中首次提出了“强化胰岛素治疗”的概念。但是将血糖控制在何种水平，以及该方案对病人预后有何影响，目前仍然存在一些争议。本文针对如何规避严格控制血糖后造成的低血糖风险等进行观察分析。

1 材料与方法

1.1 纳入、排除标准 从2007年5月5日开始，将符合下列标准的我院ICU收治的危重病人纳入本研究，入选标准:收入ICU时，患者在ICU治疗时间大于1 w;排除标准:患者无高血糖发生或应激性高血糖持续时间小于24 h，没有知情同意，深昏迷及胰腺肿瘤除外。

1.2 仪器 末梢血糖仪(美国雅培Abbott Diabetes Care INC，Optium Xceed安妥超越血糖试纸)及施莱一次性采血针(江苏施莱医疗器械有限公司)，微量泵(浙江浙大医学仪器有限公司生产)，严格按照使用说明操作。

1.3 一般资料、分组及给药方法 共入选患者180例，包括颅脑外伤46例，脑血管意外54例，严重多发伤20例，脱髓鞘脑病2例，病毒性脑炎1例，安定中毒8例，慢性阻塞性肺病(COPD)27例，急性冠脉综合征11例，急性胰腺炎11例。分为强化治疗组1、组2和常规血糖控制组，三组患者在年龄、性别、APACHEⅡ评分、入ICU初测血糖值等方面无显著性差异。见表1。强化组1血糖控制在4.4～6.1 mmol/L(80～110 mg/dl)之间，强化组 2将血糖控制在 6.1～7.8 mmol/L(110～140 mg/dl)之间，在发病后进行末梢血糖监测初次血糖，用普通胰岛素40 U加入生理盐水40 ml持续静脉泵入;而常规血糖控制组，血糖控制在10.0～11.0 mmol/L(180～198 mg/dl)之间，采用间断皮下胰岛素注射的方式给药。所有病例均用末梢血糖仪监测血糖，根据测定结果来调整胰岛素用量;经过校正，所测值与静脉血糖值误差±0.2～0.4。强化治疗方案见表2。

表1 三组一般资料比较(x ± s，n=60)

表2 强化治疗方案

1.4 临床观察指标 治疗14 d后观察三组的下列指标:①生化指标(血乳酸值);②院内感染的发生率，本论文仅统计院内获得性肺部感染及尿路感染的发生率，其诊断标准参见卫生部2001年1月2日发布的《医院感染诊断标准(试行)》;③并发症发生率，本研究仅统计应激性溃疡和肝肾功能不全)。由于危重症患者多数不能耐受胃镜检查，因此，在实际工作中应激性溃疡以临床表现为主要诊断标准。肝功能不全采用新肝功能分级法，肾功能不全标准采用美国Chronic Kidney Disease(CKD)分期法;④比较住ICU时间、机械通气时间及3个月死亡率、低血糖发生率〔低血糖诊断标准，成年人男血糖 ＜2.78 mmol/L(50 mg/dl)，女 ＜2.5 mmol/L(40 mg/dl)〕。

1.5 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件。计量资料用±s表示，两组间比较用独立样本t检验，三组间比较用单因素方差分析或协方差分析，组间多重比较用LSD法，若方差不齐用Kruskal-Wallis检验。率的比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结果

强化组1、组2及常规组治疗前的血乳酸值无显著差异(P=0.659)，治疗后强化组1及强化组2与常规组比较均有显著差异(P=0.000)。强化组1、强化组2及常规组的院内感染发生率、并发症发生率、住ICU时间、机械通气时间、3个月死亡率比较均无显著性差异(P＞0.05)。强化组1的低血糖发生率与常规组(0%)比较有显著性差异(P＜0.05);强化组2的低血糖发生率与常规组比较无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

表3 治疗14 d后三组结果比较(n=60)

3 讨论

强化胰岛素治疗对机体血乳酸水平有改善作用，从而达到改善机体血液循环的作用，分析作用机制为:胰岛素增加内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成，抑制诱生型一氧化氮合酶(iNOS)合成，从而保护内皮细胞功能〔2，3〕;控制高血糖，减少高血糖为糖酵解提供大量底物，从而减少乳酸堆积;胰岛素能降低甘油三酯浓度，减少游离脂肪酸的产生，而增加高密度脂蛋白浓度，从而减轻血管内膜损伤。本研究显示:强化胰岛素治疗对危重病人的院内感染发生率、并发症发生率、住ICU时间、机械通气时间等指标的改善有积极的影响，但与常规治疗比较仍无显著性差异。强化组1和组2与常规组比较3个月死亡率无显著差异。强化组1的低血糖发生率要高于常规组。说明过于严格的控制血糖并不改变病人的病死率;过于宽松的血糖控制对病人的临床指标也无积极帮助;笔者认为将血糖水平控制在6.1～7.8 mmol/L之间，具有较强的临床可操作性低血糖是强化胰岛素治疗中最常见的并发症。防止低血糖应该做好四点:(1)严密观察病人生命体征，及时监测血糖。(2)肠内营养和肠外营养支持治疗需持续、不间断的进行。(3)调整血糖最好以最后2次结果为基准，既要考虑到末次血糖的结果，也要考虑到血糖的变化速度;要注意发挥护士的作用;病情好转血糖稳定时及时终止治疗。(4)在进行胰岛素治疗的同时，还应注重辅助治疗。停用胰岛素之前需逐渐减少胰岛素剂量，使人体自身胰岛素逐渐复活，重建血糖平衡的自稳机制，以防止因外源性胰岛素突然下降、血糖反弹带来的负面影响。

2001年，van den Berghe等对外科重症监护病房(SICU)1 548例患者进行了一项随机对照研究，采用强化胰岛素治疗方案将患者血糖控制在4.4～6.1 mmol/L的试验组，其并发症的发生率和病死率均显著减少，住院或住ICU时间显著缩短〔4〕;此后他们还在2006年对1 200例基础血糖约为9.0 mmol/L的内科重症监护病房(MICU)患者进行随机对照研究，结果显示，强化胰岛素治疗方案能显著减少并发症的发生率，但两组死亡率无显著差别〔5〕。Kitabchi进行过一项Meta分析，发现糖尿病患者心脏手术后立即应用强化胰岛素治疗方案控制血糖可显著改善患者预后，而对伴高血糖的创伤患者强化血糖控制可使住院并发感染率从29%降至21%，呼吸机治疗时间、ICU住院时间、非ICU住院时间及病死率均显著减短。

2008年Bilotta等〔6〕采用随机对照法分析了97名脑外伤患者，强化组(IIT组)住院时间缩短，感染有减少趋势，但6个月死亡率和预后无差异。2007年英国Neuro-GIST研究:在NICU中899名中风患者，强化组(IIT组)3个月死亡率、严重残疾、感染、中风复发等观察指标均无差异;且15%的患者发生低血糖持续时间超过30 min。有调查显示，英国仅有25%的医师接受Van den Berghe的血糖控制。加拿大对5所教学医院ICU的调查发现，ICU医师接受的血糖控制目标平均值是180 mg/dl;且82%的护士顾虑低血糖的发生。在荷兰有类似情况，26%的ICU采用血糖控制标准是80～110 mg/dl;72%的ICU的标准是 80 ～145 mg/dl;2%的 ICU 为80 ～180 mg/dl〔7〕。

2009年澳大利亚和新西兰危重病协会(ANZICS)组织的有关血糖控制多中心研究(NICE-SUGAR试验)是由多个医院和ICU参加的临床研究，样本数量达到6 000余患者，该研究显示严格控制血糖(80～110 mg/dl)并没有改变死亡率，提示过于严格的强化胰岛素治疗对改善危重症预后可能帮助不大，当然还需进一步的循证医学证据〔8〕。

随着血糖控制的更趋严格，低血糖甚至严重低血糖并发症的发生率就相应显著增加，虽然可通过监测血糖来随时调整胰岛素用量，但目前常用的血糖监测方法为传统的静脉血糖和末梢快速血糖监测，它们的缺陷是需要反复针刺采血，使患者感到痛苦和繁琐。更重要的是这些方法存在着一定的片面性和不准确性，瞬间血糖值受运动、饮食、药物、情绪波动等诸多因素的影响，无法反映患者全面的“血糖谱”，也很难发现无症状的高血糖和低血糖。虽然近年来血糖监测技术已有长足进展，但新技术因其昂贵的价格尚不能普遍应用，而且新技术的使用如动态血糖监测系统(CGMS)也需要患者很好地配合才能减少监测误差。

VISEP和GLUCONTROL等多中心大样本因低血糖发生率过高而提前终止，其强化胰岛素治疗组低血糖发生率分别高达12.1%和8.6%〔9〕，在van den Berghe等对MICU中的伴高血糖的危重病例的研究中，低血糖的发生率也高达18.7%〔5〕。德国对重症Sepsis的多中心随机对照研究〔10〕也因低血糖发生率高而提前终止(17%∶4.1%)。

本研究对比强化组与常规组的3个月死亡率无显著差异，是否强化胰岛素治疗对改善危重症预后的意义不大，还需进一步的循证医学证据。对于危重症患者高血糖进行正确地血糖控制对改善危重病人的临床症状有重要的意义。因此，提倡早期强化胰岛素治疗。

1 赵树玉，杜明杰，李晨阳，等.短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(13):1901-3.

2 高丽红，郭蔚莹，刚晓坤，等.胰岛素泵与多次胰岛素皮下注射强化治疗对初诊2型糖尿病的疗效与安全性〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(8):1136-7.

3 张 英，郑连文，陈岐辉.老年糖尿病胰岛素强化治疗方案的选择及安全性比较〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(2):247-8.

4 van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Bouillon R Intensive insulin therapy in the critically ill patients〔J〕.N Engl J Med，2001;345(19):1359-67.

5 van den Berghe G，Wilmer A，Hermans G，et al.Intensive insulin therapy in the medical ICU〔J〕.N Engl JMed，2006;354:449-61.

6 Bilotta F，Caramia R，Cernak I，et al.Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury:a randomized clinical trial〔J〕.Neurocritical Care，2008;9(2):159-66.

7 Elia M，De Silva A.Tight glucose control in intensive care units:an update with an emphasis on nutritional issues〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008;11(4):465-70.

8 van den Berghe G，Schetz M，Vlasselaers D，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients:NICE-SUGAR or Leuven Blood Glucose Target〔J〕?J Clin Endocrinol Metab，2009;94(9):3163-70.

9 Garcia BR，Tasker RC，Ramos PC.Glycemic control and insulin therapy in sepsis and critical illness〔J〕.Pediatr(Rio J)，2007;83(Suppl 5):S128-S136.

10 Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F，et al.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis〔J〕.N Engl JMed，2008;358:125-39.