吉非替尼治疗45例晚期非小细胞肺癌的临床分析

朱 静

启东肝癌防治研究所,江苏省启东市 226200

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,占肺癌的80%以上,总的5年生存率只有12%～15%,其中70%以上的NSCLC确诊时已属晚期。晚期NSCLC的中位生存期约为8～10个月,而细胞毒性化疗药仅能延长生存期平均约2～3个月[1]。分子靶向治疗是目前一种治疗肺癌的新兴手段,吉非替尼(又称ZD1839,商品名易瑞沙,Iressa)是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的分子靶向药物,多中心的研究Iressa在晚期非小细胞肺癌治疗中心的特点是,东方人群、女性、非吸烟者、腺癌尤其是细支气管肺泡癌显示 Iressa有特别的疗效[2]。在Iressa应用于临床治疗晚期NSCLC患者过程中,病情得到了有效控制,患者生活状态良好,实现更长时间的带瘤生活,存活时间已经得到了显著的延长。现将我所从2006年10月-2010年8月应用Iressa治疗45例晚期NSCLC患者的临床观察报告如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 本组45例NSCLC患者均为ⅢB期和Ⅳ期患者,入选标准:(1)经病理学或细胞学确诊为 NSCLC;(2)曾经接受过手术和/或放、化疗,目前出现复发或发生胸腔内转移或发生脑、骨、肝脏等远处转移者,且不适合再进行根治性放、化疗,或拒绝放、化疗者;(3)患者没有严重的消化道症状;(4)心、肝、肺等重要脏器功能正常;(5)患者血象、肝肾功能、胸部或(和)转移部位CT或(和)MRI评价在可耐受的范围之内。

1.2 一般资料 接受Iressa治疗的晚期NSCLC患者 45例,其中男13例,女32例,年龄33～88岁,平均年龄61岁。腺癌40例,鳞癌4例,腺鳞癌1例。临床分期ⅢB期12例,Ⅳ期33例。4例接受1～4周期化疗,36例接受4周期以上化疗,28例接受过放疗,3例未接受放、化疗。

1.3 治疗方法 Iressa 250mg,1次/d,直到发生肿瘤进展,或产生毒副反应不能耐受、因严重不良反应需停药而终止治疗。

1.4 疗效和治疗毒副反应评价 患者临床的主要症状改善以治疗前、后患者的自我评价为准。疗效及毒副反应标准根据WHO关于实体瘤近期疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR为有效(RR),CR+PR+SD为疾病控制(临床获益)。近期疗效用RECIST方法来判断,并统计中位肿瘤进展时间(TTP)。治疗毒副反应根据NCI-CTC标准进行评价,分为0～Ⅳ度。随访从治疗开始到疾病进展或患者死亡(或失访)。

1.5 统计学处理 统计学分析采用CLIS医学统计软件。

2 结果

2.1 近期疗效和生存率 本组45例晚期NSCLC患者中,2例完全缓解(CR),13例部分缓解(PR),20例稳定(SD),10例获得疾病进展(PD)。全组总有效(RR)为 15例,有效率 33.33%(15/45),疾病控制(CR+PR+SD)为35例,疾病控制率 77.78%(35/45)。中位肺癌进展时间(TTP)为9.5个月,中位生存时间为8.5个月(2～36个月),1、2年生存率分别为46.60%和32.50%。

2.2 毒副反应 与药物相关的最主要的毒副反应为Ⅰ～Ⅳ度的痤疮样皮疹43例(95.56%),Ⅰ～Ⅱ度皮肤干燥7例(15.56%),Ⅰ～Ⅳ度皮肤瘙痒16例(35.56%),Ⅰ～Ⅱ度腹泻15例(33.33%),Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐5例(11.11%),Ⅰ～Ⅱ度口腔黏膜炎3例(6.67%),Ⅰ～Ⅱ度轻度肝功能异常 3例(6.67%),Ⅳ度间质性肺炎1例(2.22%)。在治疗过程中,皮肤毒性是最常见毒副作用,胃肠道不良反应亦较多见。发生1例间质性肺炎,立即停止用药并足量使用糖皮质激素处理,尚未出现肺纤维化。未见心脏及肝、肾功能严重损害的毒副反应,未见严重白细胞低下,未见严重的过敏反应,见表1。

2.3 特殊病例介绍

2.3.1 病例1:女性,47岁,2007年1月确诊为右上肺腺癌,伴胸椎转移,伴截瘫,大、小便失禁,不能坐立,剧烈疼痛。化疗1周期(长春瑞滨+顺铂),后服用Iressa,副作用为皮疹,轻度皮肤瘙痒,同时原方案化疗3疗程,治疗2个月后疼痛减轻,3个月后能坐立,下肢恢复知觉,大小便恢复正常,复查CT病灶缩小,服用6个月后完全缓解,行走自如。间断服用Iressa,目前未发现病灶。

表1 Iressa用药毒副反应

2.3.2 病例2:男性,34岁。2006年2月手术治疗,术后化疗6个周期,2006年10月出现两肺转移,拒绝化疗,服用 Iressa,250mg/次,1次/d,服药后1周出现痤疮和轻度皮肤瘙痒,5个月后病灶消失,至2009年 3月停药。2009年 9月出现气急、咳嗽症状,两肺病灶复发,再次服用Iressa 2个月无明显好转,复查CT提示两肺部病灶增多增大,病情进展,停服Iressa,改用其他治疗方案。

2.3.3 病例3:女性,56岁。2007年 6月确诊为肺腺癌,进行手术,手术后复发,伴有大量胸水,无远处转移。服用Iressa,250mg/d,1个月后出现进行性呼吸困难及气急、咳嗽等呼吸道症状,逐渐加重,CT胸片表现为两肺弥漫阴影,确诊为间质性肺炎,停止用药,使用糖皮质激素治疗,症状好转。

3 讨论

肺癌个体化治疗一直是肺癌研究的重点和难点。非小细胞肺癌早期通常无症状,起病隐匿,病情发展迅速,多数患者就诊时已属于中晚期而失去手术的机会,预后很差,当前治疗NSCLC的主要方法是化疗和姑息性放疗。但当出现复发或发生胸腔内转移或发生脑、骨、肝脏等远处转移者,且不适合再进行根治性放、化疗,或拒绝放、化疗者,对于高选择的靶向治疗已成为此类患者临床应用的趋势。文献提出,Iressa(ZD1839)是与ATP竞争性结合的小分子量化合物,能竞争性结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶,催化区的M g-ATP结合位点,抑制酪氨酸激酶活性,阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到治疗NSCLC的目的[1]。随机双盲试验表明,Iressa作为二、三线和三、四线单药治疗NSCLC的有效率分别为18.4%和11.8%。40%以上的患者症状得到明显改善,在亚裔人群中的有效率更高。根据以往多中心临床试验分析Iressa疗效和患者的临床特征发现,在亚裔、非吸烟者、女性、腺癌、分化较好的肿瘤,尤其是肺泡细胞癌患者中,Iressa有明显疗效[3,4]。尽管Iressa对部分化疗失败的NSCLC有较好的疗效,但仍有相当病例无效,主要原因是肺癌的发生机制为多靶点,目前尚缺乏预测Iressa敏感性的有效手段。

研究提示,治疗近期疗效和生存期与既往化疗情况和患者一般状态无相关性[5],提示对于接受过多疗程化疗后失败和一般状态不能耐受继续化疗的患者,Iressa是其接受进一步治疗的良好选择。本组45例晚期NSCLC患者经Iressa治疗后,2例获得完全缓解,13例获得部分缓解,20例稳定SD,10例获得PD。全组Iressa治疗有效率为33.33%。疾病控制率为77.78%。中位肿瘤进展时间(TTP)9.5个月,中位生存时间8.5个月,1、2年生存率分别为46.60%和32.50%,本组临床实践显示治疗效果为佳,患者生存期得到较为明显的提高,提高患者的生活质量,Iressa可能较适合本组患者,观察结果与有关报道一致[5,6]。

Iressa在NSCLC治疗中的地位逐渐突出,同时药物的不良反应也引起了广泛重视。文献报道,Iressa治疗的主要毒副作用为Ⅰ～Ⅱ度皮疹和腹泻,少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等;Iressa的毒副作用是Ⅱ度以下的腹泻、皮疹,发生率分别是55%和46%,与本组结果相近。间质性肺炎的发生率在日本为2%,日本以外0.33%。全球平均为1%[6,7]。本研究中大部分患者的不良反应无需处理,可自行缓解,一部分患者经对症治疗后可继续服药,极少部分发生严重不良反应,其中并发间质性肺炎1例、Ⅳ度痤疮样皮疹1例、Ⅳ度皮肤瘙痒1例,终止服药。对间质性肺炎患者,使用糖皮质激素处理,症状好转;对于严重皮肤瘙痒患者,告诫避免用力抓挠,防范皮肤损伤和感染;对严重痤疮样皮疹患者,应用抗组胺药、激素等治疗效果不佳,后逐渐加重,直至疾病进展。观察结果表明,对于放化疗失败的晚期NSCLC病例,Iressa单药是一种有效且有良好耐受性、依从性的分子靶向药物,特别是对女性腺癌病例具有较好的疗效,其毒副作用更低。

本研究揭示,Iressa对晚期NSCLC的疗效明确,能明显改善患者症状,提高生活质量,延长生存期,有明显的抗肿瘤作用,可以提高疾病控制率,多数患者毒副反应症状轻微,患者依从性和耐受性好,与国内外大多数研究报道的结论相似,有关问题值得进一步探索。

[1] 刘伦旭,李为民,李潞,等.吉非替尼(Iressa)治疗复发性非小细胞肺癌〔J〕.中国肺癌杂志,2004,7(4):321-324.

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[3] Tamu ra K,Fukuoka M.Gefitinib in non-small cell lung can cer〔J〕.Expert Opin Pharmacother,2005,6(6):985-993.

[4] Tamu ra K,Fukuoka M.Molecu lar target-based cancer therapy:tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Int J Clin Oncol,2003,8(4):207-211.

[5] 曾越灿,吴荣.易瑞沙治疗终末期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.肿瘤学杂志,2009,15(2):136-138.

[6] 许建萍,张湘茹.吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效和毒副作用〔J〕.肿瘤防治研究,2009,36(1):60-62.

[7] 高应勤,冯水土,陈毅德.吉非替尼治疗晚期肺癌不良反应35例分析〔J〕.福建医药杂志,2010,32(2):122-123.