三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后因素分析

刘剑仑，王日华，韦 薇，杨华伟，蒋 奕，黄 真

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)

ER、PR及HER-2表达均为阴性的三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，占乳腺癌的10%～16%［1］，与其他类型相比，三阴性乳腺癌局部复发和远处转移率高，预后差［2］。2004年1月～2008年8月，我院共收治乳腺癌1 156例，其中三阴性乳腺癌111例，现回顾性分析其临床资料，进一步了解三阴性乳腺癌的临床病理特点、生存率及影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 根据2009年乳腺癌NCCN指南，免疫组化法检测HER-2(0～+)可视为HER-2阴性。三阴性乳腺癌患者111例，所有病例满足以下条件:①女性;②术前无远处转移;③有完整病理及免疫组化报告。患者中位年龄为47岁(27～69岁)。均接受手术治疗，术后根据患者病理及临床分期的不同选择辅助性化疗和(或)放疗。辅助化疗方案主要采用含蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗，少部分患者采用含铂类药物化疗或CMF方案，满足肿瘤＞5cm、淋巴结转移、行保乳术三者中任一情况的患者予以放疗。所有患者均经病理证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌88例、单纯癌7例、浸润性小叶癌4例、低分化腺癌4例、黏液癌4例、化生性癌2例、髓样癌2例。

1.2 随访 将首次治疗日期定为随访起始时间，观察无病生存时间及总生存时间。随访截止至2009年11月30日，随访时间5～117个月(中位33个月)。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件，寿命表法计算生存率，Kaplan-Meier生存曲线进行单因素分析，log-rank检验分析生存曲线差异，Cox模型多因素生存分析，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床与病理特点 三阴性乳腺癌111例，占同期乳腺癌患者的9.6%。三阴性乳腺癌患者平均年龄46.9岁，绝经前占56.8%;2例有乳腺癌家族史;2cm＜肿瘤直径≤5的患者71例(64.0%)，＞5cm 24例(21.6%);临床分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，其中Ⅱ期肿瘤66例(59.5%)，Ⅲ期33例(29.7%);病理类型以浸润性导管癌为主，共88例(79.3%)。本组三阴性乳腺癌淋巴结转移67例(60.4%)，其中肿瘤直径≤2cm，淋巴结转移率为31.2%;2cm＜肿瘤直径≤5cm，淋巴结转移率为60.6%;肿瘤直径＞5cm，淋巴结转移率为77.3%(P＜0.05)，提示淋巴结转移率随着肿瘤增大而增高。

2.2 随访情况 随访期间，40例(36.0%)患者出现复发或转移，其中局部复发15例(13.5%)，远处转移25例(22.5%)。远处转移中，肺转移10例(9.0%)、肝转移 9例(8.1%)、脑转移 2例(1.8%)、骨转移4例(3.6%)。由此可见，三阴性乳腺癌易发生局部复发及远处转移，远处转移具有明显的器官倾向性，以肺、肝、脑转移多见。随访期间，共有31例患者死亡，均为乳腺肿瘤相关死亡。Kaplan-Meier法生存曲线显示，中位生存时间为83个月。寿命表法计算，5年无病生存率(DFS)为61%，5年总生存率(OS)为62%。见图1。

图1 COX模型中三阴性乳腺癌的生存曲线

2.3 预后因素分析 单因素分析结果显示:年龄、绝经状态、家族史、病理类型、放疗、化疗方案的选择等因素对患者的OS无影响(P＞0.05);而肿瘤大小、TNM分期、淋巴结状态对患者的OS影响有统计学意义(P＜0.05)。随着肿瘤直径的增大、肿瘤分期及转移淋巴结N分期的增高，三阴性乳腺癌5年OS逐渐下降。T1、T2、T3乳腺癌5年OS分别为79%、73%、21%;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌5年OS分别为88%、71%、36%;淋巴结 N0、N1、N2、N3乳腺癌 5年OS分别为76%、64%、27%、25%。Cox多因素分析显示:肿瘤大小(RR=2.866，95%CI:1.494～5.500，χ2=10.029，P=0.002)和腋窝淋巴结 N 分期(RR=1.676，95%CI:1.115～2.521，χ2=6.161，P=0.013)是影响预后的独立危险因素。

3 讨论

随着对乳腺癌生物学行为研究进展的不断深入，乳腺癌的综合治疗日趋完善。手术治疗，术前和(或)术后放化疗，肿瘤ER、PR阳性可从内分泌治疗中受益，HER-2过表达肿瘤可采取曲妥珠单抗治疗。而三阴性乳腺癌无法从内分泌治疗和常规靶向治疗中获益，因此其预后相对较差。

基底样乳腺癌是基因芯片技术应用于临床后分出的一种乳腺癌亚型，主要表达基底细胞角蛋白CK5/6、CK17，并表达 p53、EGFR、CyclinE 和 vimentin，缺乏表达ER、HER-2［3］。研究表明，三阴性乳腺癌与基底样乳腺癌有较多的相似性，如基底细胞标志表达大多为阳性，且具有组织学分级高、细胞有丝分裂旺盛等。但越来越多的研究表明这两种类型的分子表达谱不完全相同，不能完全等同于一类肿瘤亚型，二者之间的联系和特征还有待进一步研究。

国内有关三阴性乳腺癌的报道相对较少，关印等［4］报道9.2%的乳腺癌为三阴性乳腺癌。本研究中三阴性乳腺癌占同期确诊乳腺癌人数的9.6%。总体上，我国三阴性乳腺癌的发病率稍低于欧美国家［1，5，6］。国内外报道三阴性乳腺癌多发生在绝经前年轻妇女。本组三阴性乳腺癌的平均诊断年龄为46.9岁，且绝经前妇女较多(56.8%)，与文献报道相符。Haffty等［7］研究表明BRCA1突变与三阴性乳腺癌有关，本组病例中仅2例患者有乳腺癌家族史，未发现三阴性乳腺癌与乳腺癌家族史明显相关。研究［8］显示，三阴性乳腺癌确诊时原发肿瘤较大，腋窝淋巴结阳性者较多，分期较晚。本组资料中，三阴性乳腺癌肿块较大者较多，淋巴结转移率随着肿瘤增大而增高，同时，即使是肿瘤直径较小，其淋巴结转移率也较高，提示三阴性乳腺癌肿瘤在早期就有转移的倾向。本研究患者临床分期较晚，多为Ⅱ～Ⅲ期(89.2%)，其中Ⅲ期患者占29.7%，与文献报道相似。

三阴性乳腺癌患者一般较早发生局部复发和远处转移［2］，而转移是乳腺癌治疗失败及患者死亡的首要原因。本组资料显示，在随访期间，36.0%的病例出现复发和转移，其中内脏转移率(18.9%)高于骨转移率(3.6%)。其机制目前尚不清楚，有待于进一步的研究。三阴性乳腺癌无论临床分期如何，预后均较差［9］。本组资料显示，随访期间有40例出现复发或转移，其中34例(85%)3 a内出现复发或转移。Haffty等［7］的研究显示，三阴性乳腺癌的5年DFS(67%)低于非三阴性乳腺癌(82%)，5年OS(80%)也低于非三阴性乳腺癌(89%)。本组资料显示，三阴性乳腺癌的5年DFS为61%，5年OS为62%，均低于Haffty等的报道，考虑原因可能是本组资料中的许多患者开始接受治疗时病期较晚，且由于经济等原因，部分患者未能接受完整的术前、术后辅助治疗。

目前临床上主要是通过患者的肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、临床分期、组织学分级以及ER、PR、HER-2的表达情况来判断乳腺癌患者预后。其中肿瘤直径越大，腋窝淋巴结转移数目越多，临床分期越晚，则患者的预后越差。本研究中，随着肿瘤直径的增大、肿瘤分期的提高以及转移淋巴结N分期的增高，三阴性乳腺癌患者的5年OS率逐渐下降。多因素分析显示:肿瘤大小和和腋窝淋巴结N分期是预后影响的独立危险因素。提示三阴性乳腺癌更需要早期发现并治疗，以获得更好的预后。

［1］Bauer KR，Brown M，Cress RD，et al.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype:a population-based study from the California cancer Registry［J］.Cancer，2007，109(9):1721-1728.

［2］Rakha EA，El-Sayed ME，Green AR，et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer［J］.Cancer，2007，109(1):25-32.

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