胃癌患者血清细胞因子水平变化及与肿瘤分化程度的关系

焦付丰，曲维兰，王长印，李 萍，卢志明*

(1高唐县人民医院，山东高唐252800;2青岛经济技术开发区第一人民医院;3山东大学附属省立医院)

研究显示，肿瘤患者细胞因子谱变化是导致细胞免疫抑制的重要机制，且随疾病进展免疫抑制有加剧趋势。Yamamura等［1］和 Kharkevitch 等［2］最先报道肿瘤患者外周血淋巴细胞处于Th2型细胞占优势的状态，且肿瘤细胞本身也表现为与Th2型细胞相似的生物学活性。2010年2月，我们对胃癌患者血清细胞因子水平及与肿瘤分化程度的关系进行了观察，旨在为肿瘤的免疫治疗提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为山东大学附属省立医院2001年5月～2009年1月住院手术的胃癌患者78例(胃癌组)，男48例，女30例;年龄29～76岁。均经术后病理检查证实诊断，其中高分化癌24例、中分化癌35例、低分化癌19例。选择同期80例健康查体者为对照组，男42例，女38例;年龄32～56岁。两组一般资料具有可比性。

1.2 血清细胞因子水平检测 两组均抽取空腹外周静脉血3 ml(胃癌组术前)，分离血清，-20℃冻存。采用ELISA法检测血清细胞因子IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12水平，严格按说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件包进行统计学处理。计量数据行单因素方差分析，计数资料行非参数检验的二项检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 血清细胞因子水平 两组血清细胞因子水平见表1。

表1 两组血清细胞因子水平比较(pg/ml，±s)

表1 两组血清细胞因子水平比较(pg/ml，±s)

注:与对照组比较，#P ＜0.05，*P＜0.01

组别 n IL-2 IFN-γIL-4 IL-6 IL-10 IL-12胃癌组 78 2.15±0.53* 6.72±2.05* 9.19±3.15# 448.20±115.49* 22.26±10.43# 426.80±124.30#对照组 80 13.03±2.26 12.53±2.43 7.42±3.95 25.34±17.02 9.63±3.33 632.66±261.92

2.2 胃癌患者血清细胞因子水平与肿瘤分化程度的关系 胃癌组血清IL-2和IFN-γ均显著低于对照组(P＜0.01)，但肿瘤分化程度不同者间无显著差异;胃癌组血清IL-4和IL-10水平均显著高于对照组(P＜0.05)、IL-6水平明显高于对照组(P＜0.01)，且低分化者血清IL-6明显高于高分化者(P＜0.01);胃癌组血清IL-12水平低于对照组，其中低分化者显著低于高分化者(P＜0.05)。见图1。

图1 两组血清细胞因子水平变化

3 讨论

Th1类细胞因子主要包括IL-2、IFN、TNF等，Th2类细胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等。文献报道，肿瘤组织多分泌Th2类细胞因子，并认为肿瘤患者机体处于Th2细胞因子优势状态是肿瘤免疫逃逸的机理之一，因此观察Thl/Th2细胞亚群漂移、为肿瘤的免疫治疗提供新型方案己成为当前的研究热点［3～8］。越来越多的证据表明，Th1细胞诱导的免疫应答是抑制恶性肿瘤增生所必需的，肿瘤抗原特异性CD+4Th1细胞可自动回到肿瘤周围并分泌细胞因子，从而增强肿瘤微环境中抗原提呈细胞的功能;Th1向Th2漂移是恶性肿瘤的特有现象，Th2型细胞因子优势状态可导致机体抗肿瘤免疫功能减弱，保护肿瘤逃逸免疫监视和免疫攻击，此可能是恶性肿瘤发生、发展的免疫机制之一。IL-12为肿瘤免疫治疗最有效的细胞因子，其抗肿瘤效应的机制即为促进Th1细胞因子增殖。

目前认为，血清细胞因子水平可反映Th1/Th2平衡状态，可用以综合评价机体的免疫功能。本研究显示，胃癌组血清Th1型细胞因子IL-2和IFN-γ与对照组比较均显著降低，Th2型细胞因子IL-4、IL-6和IL-10均显著升高，而IL-12降低。提示胃癌患者存在Th2优势漂移状态，即机体的细胞免疫受到抑制;IL-2、IL-12在产生肿瘤特异性杀伤细胞中具有重要意义。本研究还显示，胃癌分化程度越低，Th1型细胞因子降低幅度、Th2型细胞因子升高幅度及IL-12降低幅度越明显。提示肿瘤分化程度越低的患者Th1/Th2模式向Th2细胞因子的漂移越严重，机体的抗肿瘤免疫应答受抑制程度也越严重。

综上所述，胃癌患者处于Th2型细胞占优势的Th1/Th2细胞漂移状态，并与肿瘤分化程度相关;纠正Th1/Th2细胞漂移、诱导Th0细胞向Th1细胞增殖分化，有望促进机体免疫功能恢复、激活抗肿瘤免疫应答，进而提高肿瘤综合治疗的效果。

［1］Yamamura M，Modlin RL，Ohmen JD，et al.Local expression of antiinflammatory cytokines in cancer［J］.J Clin Invest，1993，91(3):1005-1010.

［2］Kharkevitch DD，Seito D，Balch GC，et al.Characterization of autologous tumor-specific T-helper 2 cells in tumor-infiltrating lymphocytes from a patient with metastatic melanoma［J］.Int J Cancer，1994，58(3):317-323.

［3］Tabata T，Hazama S，Yoshino S，et al.Th2 subset dominance among peripheral blood T lymphocytes in patients with digestive cancers［J］.Am J Surg，1999，177(3):203-208.

［4］孔琦，朱家胜，芮景.Th1/Th2偏移与肿瘤免疫研究进展［J］.现代肿瘤医学，2010，18(8):1653-1655.

［5］Disis ML，Park KH.Immunomodulation of breast cancer via tumor antigen specific Th1［J］.Cancer Res Treat，2009，41(3):117-121.

［6］Knutson KL，Disis ML.Tumor antigen-specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy［J］.Cancer Immunol Immunother，2005，54(8):721-728.

［7］Marie I，Jana B，Jan B，et al.IL-12 immunotherapy ofminimal residual disease in murine models of HPV16-associated tumours:induction of immune responses，cytokine production and kinetics of immune cell subsets［J］.Int J Oncol，2008，32(2):499-507.

［8］乔治，李荣，徐迎新，等.Th1/Th2及Tc1/Tc2在胃癌患者外周血中的漂移及意义［J］.世界华人消化杂志，2009，17(12):1238-1240.