乌司他丁对体外循环心脏瓣膜置换术患者围术期IL-6和TNF-α的影响

李克寒

(河南科技大学第一附属医院，河南洛阳471003)

在体外循环(CPB)心脏瓣膜置换术中，缺血再灌注损伤及大量自由基释放等常引起患者严重全身炎症反应，其防治措施一直倍受关注［1］。乌司他丁是一种广谱酶抑制剂，具有抗炎症反应、抗休克和防御手术刺激性伤害等作用［2］。2008年1月～2010年6月，我们观察了乌司他丁对CPB下行心内直视心脏瓣膜置换手术患者围术期血清IL-6和TNF-α水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 择期于我院行CPB下心内直视心脏瓣膜置换手术患者50例，男19例，女31例;年龄32～73(42.8±9.2)岁，体质量(52.8±11.8)kg。NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，其中二尖瓣+主动脉置换术21例、二尖瓣置换术23例、主动脉瓣置换术6例。排除标准:左心室射血分数(LVEF)＜30%;术前有严重肝肾功能不全、糖尿病或其他内分泌系统疾病;伴慢性支气管炎、哮喘史等肺部感染;二次手术;术前1周内使用抗生素和激素等。将50例患者随机分为乌司他丁组和对照组各25例，其一般资料具有可比性。

1.2 术中处理 两组麻醉及手术方法均参照CPB下心内直视心脏瓣膜置换手术常规，CPB时间(70±21)min，手术时间(215±41)min，升主动脉阻断时间(47±21)min。术中乌司他丁组予乌司他丁1.2×104U/kg+100 ml生理盐水静滴，其中麻醉诱导后通过颈内静脉缓慢静滴半量，另外半量加入预充液中;对照组则予等量生理盐水。

1.3 围术期血清IL-6和TNF-α检测 分别于麻醉诱导前(T1)、CBP开始后1 h(T2)及CBP停止后1 h(T3)、24 h(T4)四个时点各抽取动脉血5 ml，枸橼酸钠抗凝，以3 000 r/min离心10min，取上层血清，置入-20℃冰箱内保存，用ELISA法测定血清IL-6和TNF-α水平，操作按试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件进行统计学处理。计量资料以±s表示、比较采用t检验。P≤0.05表示差异有显著性。

2 结果

两组血清IL-6和TNF-α水平在T2～T4各时点与T1比较均明显增加(P均＜0.05);乌司他丁组T2～T4时点血清IL-6和TNF-α水平均明显低于对照组(P均＜0.05)。见表1。

表1 两组不同时间点血清IL-6和TNF-α比较(n=25，pg/ml，±s)

表1 两组不同时间点血清IL-6和TNF-α比较(n=25，pg/ml，±s)

注:与同组T1比较，*P＜0.05;与同时点对照组比较，△P＜0.05

组别T1 T2 T3 T4乌司他丁组IL-6 1.68±0.61 6.66±1.81＊△34.65±12.76＊△5.99±1.47＊△TNF-α 2.48±0.69 3.90±0.84＊△ 7.90±1.94＊△4.09±1.22＊△对照组IL-6 1.77±0.57 8.68±2.11* 50.71±19.03* 7.95±2.08*TNF-α 2.39±0.69 4.96±0.79*320.51±7.52*36.59±1.57*

3 讨论

CPB下行心内直视心脏瓣膜置换手术期间，血液与体外循环管道等人工材料的异物表面接触可激活炎症反应，同时手术创伤、器官缺血再灌注、肠道菌群移位引起的内毒素血症及体温改变等均可激活单核—巨噬细胞、内皮细胞等，引起炎症因子释放和自由基产生，进而引起全身炎症反应综合征(SIRS)［3］，使术后死亡率和并发症明显增加。研究发现，CPB过程中有大量细胞因子产生，且相互间形成复杂的细胞因子网络，不仅共同参与全身炎症反应，还参与组织器官缺血再灌注损伤的病理过程［4］。TNF-α主要由单核—巨噬细胞产生，为 CPB术后炎症反应中释放最早的重要内源性炎症因子之一，可直接损伤血管内皮细胞，并刺激产生IL-6等炎性细胞因子，在整个细胞因子网络参与的炎症过程中具有启动和触发作用;还可诱导单核—巨噬细胞产生IL-8，使中性粒细胞释放活性氧自由基、蛋白水解酶及其他细胞因子，共同引起组织器官损伤。IL-6是SIRS过程中细胞因子释放第二高潮中的主要炎症因子，也是炎性细胞积聚和急性期反应蛋白合成的主要因素，能激活急性期炎症反应、促进多种免疫细胞激活和分化，还能整合早期炎症反应信号，促进炎性因子进一步释放，是反映组织损伤和炎症反应程度的早期敏感性指标。本研究显示，T2～T4时点两组血清IL-6和TNF-α均显著高于T1。提示CPB过程确实能够激活炎症反应，促进大量IL-6和TNF-α等炎症因子释放。

乌司他丁是自人类尿液中发现的一种蛋白酶抑制剂，能同时抑制胰蛋白酶、透明质酸酶和弹性蛋白酶等多种蛋白酶活性，其降解形成的分子产物不仅仍对上述蛋白酶有高效抑制作用，还对溶酶体膜有稳定作用，并可改善休克时的微循环状态［5］。本研究显示，乌司他丁组T2～T4时点血清IL-6和TNF-α水平均明显低于对照组。可能机制:乌司他丁能抑制炎症细胞因子过度释放及改善组织灌注［6］，具体环节包括抑制白细胞跨内皮迁移、丝氨酸蛋白酶活性、血细胞激活及稳定溶酶体膜、清除氧自由基、减少炎细胞浸润与组织毒性物质释放等［7］。

综上所述，乌司他丁能减轻CPB心脏瓣膜置换术围术期全身炎症反应，有望减轻心、肺缺血再灌注损伤。

［1］赵举.心脏直视手术后的全身炎症反应综合征与机体免疫应答［J］.中国体外循环杂志，2009，7(1):62-63.

［2］李华，沈金美，何小京，等.乌司他丁对体外循环患者血浆细胞因子水平及呼吸指数的影响［J］.中华麻醉学杂志，2004，24(8):578-581.

［3］侯晓明，肖明第.全身炎性反应综合征与体外循环［J］.中国体外循环杂志，2004，7(1):119-121.

［4］鲁春贤.乌司他丁对心脏瓣膜置换术患者CPB中血浆TNF-α、IL-8、IL-10 水平的影响［J］.山东医药，2010，50(14):106-107.

［5］Sato Y，Ishikaw S，Otaki A，et al.Induction of acute phase reactive substances during open heart surgery and efficacy of ulinastatin，inhibiting cytokines and postoperative organ injury［J］.Jpn J Thorac Cardiovasc Surg，2000 ，48(7):428-434.

［6］Isober H，Okajima K，Uchiba M，et al.Inhibition of tumor necrosis factor production by urinary trypsin inbibitor［J］.International Congress Series，2003，12(25):69-74.

［7］Bingyang J，Jinping L，Mingzheng L，et al.Effects of urinary protease inhibitor on inflammatory response during on pump coronary revascularization.Effect of ulinastation on inflammatory response［J］.J Cardiovasc Surg，2007，48(4):497-503.