肝素与低分子肝素治疗ST段抬高性心肌梗死有效性和安全性的Meta分析

李小华，孙毅毅（1.四川遂宁市第一人民医院，遂宁市 629000；2.成都医学院，成都市 610083）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是世界范围内最常见的死亡原因之一，主要是在冠状动脉病变的基础上，心肌持续而严重的缺血而导致部分心肌急性缺血性坏死。AMI可分为ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高性心肌梗死，ST段抬高时，表明此时对应的冠状动脉已经完全闭塞而导致心肌全层损伤，伴有心肌坏死标志物升高。在过去20年，世界范围内每年因STEMI而死亡的人数达600～700万[1]，是危害人类健康最常见的疾病之一。

肝素（Unfractionated heparin，UFH）是临床应用最广泛的抗凝血酶药物，可作为STEMI溶栓治疗的辅助用药；低分子肝素（Low-molecular weight heparin，LMWH）是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝药物，是普通肝素酶或者化学降解的产物，大小约为普通肝素的1/3，平均15个糖单位。与UFH相比，LMWH蛋白结合、灭活减少，生物利用度提高，半衰期延长，皮下用药效果好，且无需凝血功能监测，用药简便易掌握，安全性好[2]。

为了客观评价UFH与LWMH治疗STEMI的有效性和安全性，笔者采用循证医学的方法，检索肝素治疗STEMI的随机对照研究（RCT），以明确普通肝素和低分子肝素的有效性和安全性，为临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 研究类型 所有肝素治疗STEMI的RCT，语种限制为英文和中文，不限研究地域。

1.1.2 研究对象 所有AMI患者。心电图诊断明确（新发生的ST段抬高在V1、V2、V3导联＞0.2 mV和其他导联＞0.1 mV）。

1.1.3 干预措施 干预措施至少持续7 d，包括普通肝素和低分子肝素比较，不分剂量、剂型、低分子肝素种类。

1.1.4 观察指标 2组连续治疗30 d后，主要观察指标为治疗前、后2组的病死率；次要观察指标为病死率/非致死性梗死率、再梗死率、出血率和血运重建率。

1.2 资料检索

计算机系统检索Cochrane图书馆、Medline、EMBase、CNKI、CBMdisc数据库，手工检索《中华心血管病杂志》等8种杂志，搜集所有肝素治疗STEMI的RCT。中文检索词包括“肝素”、“低分子肝素”、“ST段抬高性心肌梗死”、“随机对照试验”；英文检索词包括“heparin”，“low-molecular weight heparin”，“ST-segment elevation myocardial infarction”，“STEMI”，“randomized controlled trials”。

1.3 质量评价标准

对纳入的RCT进行质量评价，以考察各研究是否存在偏倚及偏倚程度。包括：样本量计算，随机产生方法，分配方案隐藏，盲法（盲谁：受试者、医疗服务提供者、结果评价者、数据收集者、统计分析者），失访/退出报道，预后因素是否组间可比及是否采用意向性分析，是否选择性报道数据等。

1.4 文献筛选及资料提取

阅读题目和摘要进行初筛，若内容相关再全文判断并根据纳入标准和排除标准确定是否最终纳入。此过程由2名研究者背对背独立进行，如有不同意见通过讨论或经第三人进行裁定解决分歧。

资料提取信息包括：题目、作者、发表年限、样本大小、干预措施基本情况及临床结局指标等。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.0软件进行统计分析，选择相对危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）作为效应量表示结果。首先对纳入原始文献进行异质性检验，根据检验结果选择固定效应模型或随机效应模型。若P＞0.1，可认为各研究间具有同质性，合并效应量采用固定效应模型进行分析，当P＜0.05时，具有统计学意义；若P＜0.1，I2＞50%时，表明研究间异质性大，应分析异质性来源，并采用随机效应模型。若异质性过大，则不进行合并分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

按照纳入和排除标准，本次研究最终纳入8个RCT[3～10]，纳入文献基本特征详见表1。

2.2 文献质量评价

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

本文纳入的8个RCT中，6个RCT报道了随机序列产生的方法，5个RCT报道了分配隐藏的方法，6个RCT采用了盲法，所有的RCT均详细报道了试验失访的情况，且未出现选择性报道数据的情况。因此，纳入的RCT质量均较高，具体评价详见图1。

图1 纳入研究方法学质量评价Fig 1 Methodological evaluation of RCT included

2.3 Meta分析结果

共纳入 8 个 RCT（ASSENT 3、HART II、Baird et al、ENTIRE TIMI 23、ASSENT plus、ASSENT3 Plus、Cochen et al、Ex-TRACT-TIMI），均为外国文献，合计28179例病例。

2.3.1 病死率/非致死性再梗死率 有5个RCT[3，6，7，9，10]报道了病死率/非致死性再梗死率，研究人数25834例。其中，LMWH组为12975例，UFH组为12859例。各研究间无统计学异质性（P＝0.13，I2＝43.5%），采用固定效应模型，详见图2。Meta分析结果显示，LMWH组低于UFH组[RR＝0.81，95%CI（0.76，0.88），P＜0.00001]，差异有统计学意义。

2.3.2 病死率 有8个RCT[3～10]报道了病死率，研究人数28159例。其中，LMWH组为14134例，UFH组为14025例。各研究间无统计学异质性（P＝0.72，I2＝0），采用固定效应模型，详见图3。Meta分析结果显示，LMWH组与UFH组比较[RR＝0.92，95%CI（0.84，1.01），P＝0.09]，差异无统计学意义。

2.3.3 再梗死率 有7个RCT[3，5～10]报道了再梗死率，研究人数27773例。其中，LMWH组为13942例，空白对照组为14025例。各研究间无统计学异质性（P＝0.35，I2＝9.7%），采用固定效应模型，详见图4。Meta分析结果显示，LMWH组低于UFH 组[RR＝0.66，95%CI（0.59，0.74），P＜0.00001]，差异有统计学意义。

图2 LMWH与UFH对STEMI病死率/非致死性再梗死率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality or nonfatal recurrent MI of STEMI patients

图3 LMWH与UFH对STEMI病死率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality of STEMI patients

图4 LMWH与UFH对STEMI再梗死率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the recurrent MI of STEMI patients

2.3.4 出血率 有8个RCT[3～10]报道了出血率，研究人数28002例。其中，LMWH组为14055例，UFH组为13947例。各研究间无统计学异质性（P＝0.86，I2＝0），采用固定效应模型，详见图5。Meta分析结果显示，LMWH组高于UFH组[RR＝1.42，95%CI（1.21，1.68），P＜0.0001]，差异有统计学意义。

2.3.5 血运重建率 有3个RCT[7，9，10]报道了血运重建率，研究人数22176例。其中LMWH组为11049例，UFH组为11027例。各研究间无统计学异质性（P＝0.17，I2＝43.4%），采用固定效应模型，详见图6。Meta分析结果显示，LMWH组高于UFH组[RR＝0.84，95%CI（0.73，0.97），P＝0.02]，差异有统计学意义。

图5 LMWH与UFH对STEMI出血率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on bleeding rate of STEMI patients

图6 LMWH与UFH对STEMI血运重建率的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on recirculation rate of STEMI patients

2.3.6 敏感性分析 由于本研究的纳入文献均比较确定，且异质性较小，没有模糊不清的文献，因此未做敏感性分析。

3 讨论

3.1 纳入RCT的方法学质量

本文共纳入8个RCT中，2组基线保持一致。其中，6个RCT报道了随机序列产生的方法和采用了盲法，5个RCT报道了分配隐藏的方法，所有RCT均详细报道了试验失访的情况，未出现选择性报道数据的情况，但有3个RCT未说明分配隐藏的情况。由于分配隐藏不清楚或不充分的试验可夸大疗效30%～40%，若能按最新修订的报告RCT的CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）声明[11]标准报告随机分配方案隐藏的情况，就更能清楚说明随机方法的实施情况，提供更加有用的信息。从总体上讲，本文纳入文献的质量较高。

3.2 LMWH与UFH对STEMI的影响

UFH的局限性近年来逐渐被认识，由于它可与体内许多类型细胞核血浆蛋白结合，因此具有许多可变性及线性剂量反应特征，皮下注射生物利用度相对较低，而且会引起血小板减少或骨质疏松等副作用。因此，目前临床提倡使用LMWH[11]，针对肝素治疗STEMI，先前有4篇文章报道了其Meta分析结果。其中Eikelboom[13～15]指出，LMWH能够降低血管再通率，建议使用LMWH代替UFH；Theroux[16]等指出，使用LMWH比UFH具有明显的优越性；Murphy[13]等也指出，LMWH能够提高净临床疗效（降低病死率或再梗死率）。但是，上述4项研究均指出使用LMWH可增加出血并发症的几率，而Murphy认为在临床上使用LMWH仍然具有明显的优越性，因此建议使用LMWH。

由本文结果可见，溶栓后使用LMWH与UFH比较，8个RCT合并结果认为，LMWH不能降低病死率；7个RCT合并结果认为，LMWH能降低再梗死率；5个RCT合并结果认为，LMWH能提高净临床疗效（降低病死率/非致死性再梗死率）；2个RCT合并结果认为，LMWH能降低血运重建率；8个RCT合并结果认为，LMWH会提高出血并发症的几率。

3.3 意义

由于LMWH疗效显著、使用方便且不需随时监测等特点，在临床上已被广泛应用。但是本文结果提示，LMWH引起出血的几率明显高于UFH，提示在临床应用过程中，应注意监测出血以避免严重的并发症的发生。

本文纳入有多中心、高质量、大样本的RCT，得出的结论可靠，为STEMI患者溶栓后抗凝剂的临床应用提供最佳的证据。但本文纳入的研究均为国外研究，无国内研究，人种的差异可能会导致STEMI患者使用肝素或低分子肝素的使用的疗效差异。因此，虽然本系统评价结果表明LMWH的临床应用较UFH具有优势，但在临床应用时应根据不同类型的患者，选择合适的治疗措施。并且在今后的研究中，需要更多的国内研究支持该结论，而RCT的设计和实施中，应尽量做到分配方案隐藏，用盲法评价疗效和报道治疗过程中出现的所有不良反应。

[1]霍 勇，高 炜，丁文惠.心肌梗死[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2003：48.

[2]Hirsh J，Levine MN.Low molecular weight heparin[J].Blood，1992，79（1）：1.

[3]Assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic regimen（ASSENT-3）investigators.Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin abciximab or unfractionated heparin：the ASSENT-3 randomized trial in acute myocardial infarction[J].Lancet，2001，358（9282）：605.

[4]Ross AM，Molhoek P，Lundergan C，et al.Randomized comparison of enoxaparin，a low-molecular-weight heparin，with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin：second trial of heparin and aspirin reperfusion therapy（HART II）[J].Circulation，2001，104（6）：648.

[5]Baird SH，Menown IBA，Mcbride SJ，et al.Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction[J].Euro Heart J，2002，23（8）：627.

[6]Antman EM，Louwerenburg HW，Baars HF，et al.Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction：results of the ENTIRE-Thrombolysis in myocardial infarction enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial（TIMI）23 trial[J].Circulation，2002，105（14）：1642.

[7]Wallentin L，Bergstrandb L，Dellborgc M，et al.Low molecular weight heparin（dalteparin）compared to unfractionated heparin as an adjunctive rt-PA（alteplase）for improvement of coronary artery patency in acute myocardial infarction-the ASSENT plus study[J].Eur Heart J，2003，24（10）：897.

[8]Wallentin L，Goldstein P，Armstrong PW，et al.Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting：the assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic regimen（ASSENT）-3 plus randomized trial in acute myocardial infarction[J].Circulation，2003，108（2）：135.

[9]Cohen M，Demers C，Gurfinkel EP，et al.A comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease[J].N Engl J Med，1997，337（7）：447.

[10]Antman EM，Morrow DA，Mccabe CH，et al.Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med，2006，354（14）：1477.

[11]Giradez RR，Nicolau JC，Corbalan R.Enoxaparin is superior to unfarctionated heparin in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Euro Heart J，2007，28（13）：1566.

[12]陈统才，梁 岩.低分子肝素与普通肝素治疗心肌梗死的疗效对比[J].现代医院，2009，9（2）：46.

[13]Murphy SA，Gibson CM，Morrow DA，et al.Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum：a meta-analysis[J].Euro Heart J，2007，28（17）：2077.

[14]Kaul S，Shah PK.Low molecular weight heparin in acute coronary syndrome：evidence for superior or equivalent efficacy compared with unfractionated heparin?[J].J Am Coll Cardiol，2000，35（7）：1699.

[15]Antman EM，Mccabe CH，Gurfinkel EP，et al.Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction：results of the thrombolysis in myocardial infarction（TIMI 11B）trial[J].Circulation，1999，100（15）：1593.

[16]Theroux P，Welsh RC.Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2003，91（7）：860.