甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片包衣处方的优化

周苏，冯晶，郭斌（.辽宁医学院，锦州市 200；2.辽宁医学院附属第一医院，锦州市 2000）

甲磺酸倍他司汀是由日本卫材株式会社独家研制和开发的用于眩晕治疗和平衡障碍的药物[1]，是一种组胺类药物，通过激动组胺H1受体而发挥拟组胺作用。该药能特异性增加大脑、脑干内血液循环及内耳微循环，消除内淋巴水肿，可治疗各种疾病引起的头晕和眩晕，并主要用于治疗梅尼埃病和外周性眩晕症伴发的眩晕和平衡障碍，其疗效显著，目前在世界上许多国家已被临床广泛使用。市售甲磺酸倍他司汀片为普通片剂，每日需服药3次。为减少给药次数，提高患者顺应性，本试验将其制成控释片。

微孔渗透泵片是目前口服控释制剂的研究热点，与传统渗透泵片相比，不需要机械打孔（或激光打孔），这样大大简化了生产工艺，并减少了传统有孔渗透泵制剂因单一释药孔所造成的局部药物浓度过高而引起的刺激性。但是同时也使包衣处方的组成变得复杂，因此，包衣膜处方的优化筛选变得尤为重要。本文中，笔者主要对甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片的包衣处方进行优化。

1 仪器与试药

1.1 仪器

TU-1800SPC紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；TDP-1.5单冲压片机（中国吉首市中诚制药机械厂）；BY-300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。

1.2 试药

甲磺酸倍他司汀渗透泵片芯（辽宁医学院附属第一医院，规格：每片10 mg）；甲磺酸倍他司汀（桐乡市远志化工有限公司，批号：090612，含量：99.0%）；乙酸纤维素（国药集团化学试剂有限公司）；聚乙二醇-1500（以下简称PEG，北京国人逸康科技有限公司）；邻苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化学试剂厂）；丙酮为分析纯。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法的建立

2.1.1 标准曲线的建立。精密称取干燥至恒重的甲磺酸倍他司汀10.15 mg，置于100 mL容量瓶中，用0.1 mol·L－1的盐酸溶液溶解稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密吸取1、2、4、6、10 mL贮备液，置于50 mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，在261 nm波长处测定其吸光度（A），以浓度（c）对A进行线性回归，得回归方程c＝45.143A－0.2377（r＝1.000），表明甲磺酸倍他司汀检测浓度线性范围为2.03～20.30 μg·mL－1。

2.1.2 精密度试验。称取适量干燥甲磺酸倍他司汀，制备成高、中、低3个浓度溶液，在261 nm波长处测定吸光度。日内RSD：每隔2 h测定1次，同日内测定5次，计算高、中、低3个浓度的RSD分别为1.32%、0.98%、1.09%。日间RSD：每天测定1次，连续测定5 d，计算高、中、低3个浓度的RSD分别为2.01%、1.48%、0.76%。结果均符合要求，表明精密度良好。

2.1.3 回收率试验。精密称取相当于处方量80%、100%、120%的干燥甲磺酸倍他司汀各3份，按处方比例加入空白辅料，分别制备成低、中、高3个浓度的溶液，过滤后在261 nm波长处测定吸光度，检出量与加入量的比值即为方法回收率。计算3个浓度的平均回收率为99.37%，平均RSD为0.99%。表明回收率较高，方法可靠。

2.1.4 稳定性试验。取“2.1.2”项下高浓度溶液分别于0、2、4、8、12、24 h时在261 nm波长处测定吸光度，结果RSD为1.12%，表明供试液在24 h内稳定。

2.2 体外释放度的测定

根据2010年版《中国药典》二部“释放度测定法第一法”[2]，以0.1 mol·L－1盐酸溶液500 mL为释放介质，温度为37℃，转速为100 r·min－1，分别在2、4、6、8、10、12 h各取样5 mL（同时补充同温度释放介质5 mL），0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液，在261 nm波长处测定吸光度，根据回归方程计算累积释药百分率。

2.3 甲磺酸倍他司汀渗透泵控释片的制备

将原料药与各辅料分别过80目筛，按等量递加法混合均匀，以10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）无水乙醇溶液为黏合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，50℃下干燥2 h，过20目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压片得片芯。片芯硬度为5～6 MPa，片重为200 mg，每片含主药10 mg。

取乙酸纤维素30 g、致孔剂PEG 9 g和增塑剂DBP 6 mL加入溶剂（丙酮∶水＝20∶1）1000 mL中，混合均匀，制成乙酸纤维素浓度为3%的包衣液。将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣锅转速为40 r·min－1，片床温度为40～50 ℃，当包衣增重达到要求后，将包衣片于50℃下干燥24 h，即得甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片。

2.4 释药行为影响因素的考察方法

采用相似因子法对释放曲线的相似度进行判定，相似因子（f2）可以用公式（1）表示：

其中Rt和Tt分别代表参比制剂和受试制剂在时间t的释放度，n为时间点的个数。Wt是根据实际需要确定的权重系数（本试验Wt＝1）。

若2条曲线完全相同，f2值为100，随着2条曲线相似程度的降低，f2值趋近于0；50≤f2≤100，认为2条曲线相似。

据文献[3]报道，微孔渗透泵控释片包衣液中致孔剂和增塑剂的种类和用量，以及包衣增重是影响药物释放的主要因素。经预试验，确定了致孔剂为PEG，增塑剂为DBP，PEG和DBP的联合使用能够达到良好的释药效果。

2.4.1 PEG用量的选择[4]。以PEG为致孔剂，包衣液中乙酸纤维素和DBP的量不变，使PEG的用量分别为乙酸纤维素重量的10%、20%、30%，对微孔渗透泵片进行释放度试验，考察PEG不同用量对制剂体外释药行为的影响。结果，随着PEG用量的增加，药物释放加快。经计算，3组处方间的f2值均小于50，表明PEG的用量对药物的释放有显著影响，详见图1。

图1 PEG用量对释药行为的影响Fig 1 Effects of the amount of PEG on drug release behavior

2.4.2 DBP用量的选择。以DBP为增塑剂，包衣液中乙酸纤维素和PEG的用量不变，使DBP的用量分别为乙酸纤维素重量的10%、20%、30%，对微孔渗透泵片进行释放度试验，考察DBP不同用量对制剂体外释放行为的影响。结果，随着DBP用量的增加，药物释放减慢。经计算，3组处方间的f2值均小于50，表明DBP的用量对药物的释放有显著的影响，详见图2。

图2 DBP用量对释药行为的影响Fig 2 Effects of the amount of DBPon drug release behavior

2.4.3 包衣增重的选择。以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，包衣增重分别为片芯重量的2%、4%、6%时，进行释放度试验，考察不同包衣增重对制剂体外释放行为的影响。结果，随着包衣膜增重的增加，药物释放减慢。经计算，3组处方间的f2值均小于50，表明包衣膜的厚度对药物的释放有显著影响，详见图3。

图3 包衣膜增重对释药行为的影响Fig 3 Effects of the increase of coating material on drug release behavior

2.5 正交设计优化包衣处方

单因素考察试验表明，在试验考察的范围内，PEG、DBP的用量及包衣增重对甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片的体外释放行为均有影响。故以此3因素分别设置3个水平，根据正交试验设计表L9（34）安排试验，制备微孔渗透泵片，进行体外释放度试验。采用公式（2）所示的综合评分方法进行评分[5]，L值越小，释药效果越好，其中Yn表示n时间点（h）时的累积释药百分率（%）。

因素水平见表1，正交试验见表2，方差分析见表3。

表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

表2 正交试验结果Tab 2 Results of orthogonal test

表3 方差分析结果Tab 3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0

由表2直观分析和表3方差分析结果可知，影响因素的主要次序为A＞C＞B，其中因素A有显著性差异。据此确定最佳包衣处方为A3B2C2，即PEG用量为30%、DBP用量为20%、包衣增重为4%。

根据最佳包衣处方制备甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片3批，依照释放度测定方法测定累积释药百分率，按评分方法计算，L值分别为13.99、11.15、8.37，平均为11.17，该值较小，说明释放效果较好；L值差异不大，说明批间差异较小，试验重现性较好；12 h累积释药百分率大于90%。3批制剂的平均累积释药百分率-时间曲线见图4。

将累积释药百分率（Y）与时间（t）的结果用常见的动力学模型进行拟合，以寻找药物释放的最佳模型，结果见表4。

由表4可知，甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片的释药模型为零级释药。

3 讨论

图4 3批制剂平均累积释药百分率-时间曲线Fig 4 Mean drug release-time profiles of 3 batches of samples

表4 体外释放模型拟合结果Tab 4 Result of fitted in vitro drug release model

渗透泵片是以系统内、外渗透压差为主要释药动力的控释制剂，微孔渗透泵片是通过膜上水溶性物质遇水（或消化液）溶解产生释药小孔使药物释放，因此，包衣膜的组成和厚度是影响药物释放的关键因素。

常用的致孔剂有糖类（如山梨醇）、亲水性高分子如PVP、PEG等[6]，本文以PEG为致孔剂。

在包衣液中加入适量的增塑剂可以调节衣膜的柔韧性、通透性及抗张强度。增塑剂有疏水性（如DBP）和亲水性（如PEG类）2种，由于亲水性增塑剂溶于水性溶剂而影响衣膜的通透性及柔韧性，故本文采用疏水性增塑剂DBP。

通过试验可知，衣膜的组成及厚度可明显影响药物释放，包衣膜中加入不同量的PEG和DBP，可影响包衣膜的通透性及柔韧性，从而控制药物的释放。

本试验通过正交设计得到了最佳包衣膜处方，结果表明，该处方制得的微孔渗透泵控释片，在12 h内可稳定释药，体外释放较完全，较符合零级释放特征。

[1]段京莉，严宝霞，陈笑艳，等.国产甲磺酸倍他司汀片剂与其进口片人体生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2003，19（1）：42.

[2]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录87-88.

[3]何黎黎，龚 涛，李立立，等.阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的包衣对体外释药的影响[J].华西药学杂志，2006，21（3）：218.

[4]何凤慈，陈 亮，宋宏宇.度米芬渗透泵片的研制[J].中国药房，2005，16（22）：1697.

[5]尹 飞，李 威，潘卫三.盐酸二甲双胍渗透泵控释片的制备及体外释放度考察[J].实用药物与临床，2009，12（3）：194.

[6]黎洪珊，柳翠敬.渗透泵制剂的研究进展[J].国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1999，20（1）：9.