氟比洛芬干混悬剂的制备及其质量控制

陈莹，王硕，刘雅静，冯婉玉#

（1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳市110001；2.齐鲁制药有限公司药物研究院，济南市 250100）

氟比洛芬干混悬剂的制备及其质量控制

陈莹1＊，王硕2，刘雅静1，冯婉玉1#

（1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳市110001；2.齐鲁制药有限公司药物研究院，济南市 250100）

目的：制备氟比洛芬干混悬剂并建立其质量控制方法。方法：以羟丙基甲基纤维素为助悬剂制备氟比洛芬干混悬剂，考察制剂的沉降体积比、再分散性、形态、粒径分布、黏度等，采用高效液相色谱法测定制剂中主药的含量，并考察了制剂在40℃、75%湿度的条件下放置6个月的稳定性。结果：氟比洛芬干混悬剂沉降体积比平均值不低于0.90，再分散性好；呈颗粒状，大小均匀，粒径分布主要集中在3～5 μm（75%以上），黏度为59 mPa·s，流动性良好；6批样品标示含量平均值为99.66%；制剂放置6个月各检测指标无明显变化。结论：所制氟比洛芬干混悬剂工艺简单、可行、重现性好，且性质稳定、质量可控。

氟比洛芬；干混悬剂；制备；质量控制；高效液相色谱法；稳定性

氟比洛芬（Flubiprofen）是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药，在芳基丙酸类解热镇痛药中作用最强且副作用较小[1]，临床上广泛用于风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎的治疗。国内、外开发的氟比洛芬剂型目前有片剂、胶囊剂、栓剂、注射剂、软膏剂等[2，3]。近年来氟比洛芬的市场销售额不断上升，具有较大的市场前景。氟比洛芬口服吸收迅速，同时对胃肠道具有一定的刺激作用，但若制成混悬剂后颗粒分布均匀，在肠胃分布面积大，可减少对肠道的局部刺激性，减少胃排空速率的影响，从而减小个体差异，同时也可避免片剂、胶囊剂难吞服的缺点。

干混悬剂（Dry suspension）[4]是在混悬剂基础上发展起来的新剂型，是将难溶性固体药物与助悬剂等辅料混合制成的固体制剂，临用前加入定量的溶剂形成混悬液，使药物微粒分散在液体介质中形成的一种非均相分散体系。干混悬剂不仅具有混悬剂的优点同时以固体形式保存药物，因此不但携带方便还可提高制剂的化学稳定性[5～8]。为此，笔者以常用的高分子材料作为助悬剂，制备了氟比洛芬干混悬剂，并对其混悬特点，如沉降体积比、再分散性及稳定性等进行了研究，同时建立了高效液相色谱（HPLC）法测定制剂中氟比洛芬的含量。

1 仪器与试药

Hydro 2000激光散射仪（英国马尔文公司）；NDJ-1旋转式黏度计（上海恒平科学仪器有限公司）；JNOEC XS-212-103生物显微镜（南京江南光电股份有限公司）。

氟比洛芬原料（上海三维制药有限公司，批号：050722，含量：99.2%）；氟比洛芬标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100725-200401，含量：99.8%）；氟比洛芬干混悬剂（中国医科大学附属第一医院药学部自制，批号：090611～090616共6批，规格：100 mg∶2.8 g）；羟丙基甲基纤维素（HMPC，上海卡乐康包衣技术有限公司）；乳糖、甘露醇、蔗糖均为药用规格；乙腈、甲醇均为色谱纯，其余试剂均为分析纯。

2 处方与制备

2.1 处方

氟比洛芬100 g，HPMC 54 g，乳糖340 g，蔗糖900 g，甘露醇1 400 g，柠檬香精16 g，制成1 000袋。

2.2 制备

将氟比洛芬原料、HPMC、乳糖、甘露醇、蔗糖置于60℃下预干燥3 h，再粉碎过100目筛。其中HPMC为助悬剂，乳糖、甘露醇、蔗糖为填充剂，柠檬香精为矫味剂。称取乳糖340 g、蔗糖900 g、甘露醇1 400 g混合均匀，另将氟比洛芬100 g、HPMC 54 g混合均匀后，按处方量等量递加稀释法加至混合填充剂中，经充分混合，18目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥，18目筛整粒同时喷洒0.6%柠檬香精并混合均匀，用复合铝膜包装制得每袋含主药100 mg的氟比洛芬干混悬剂。

3 质量控制

3.1 性状

本品为类白色颗粒或粉末，气芳香，味甜。

3.2 鉴别

在“3.6”项下，氟比洛芬干混悬剂供试品溶液与氟比洛芬标准品溶液的保留时间一致。

3.3 检查

取3批氟比洛芬干混悬剂（批号：090613、090614、090615），参照《中国药典》2010年版二部附录[4]，进行相关项目检查。

3.3.1 干燥失重。参照《中国药典》2010年版二部附录[4]检查，结果氟比洛芬干混悬剂减失重量不超过2.0%。3批样品干燥失重测定结果均符合规定。

3.3.2 重量差异。参照《中国药典》2010年版二部附录[4]检查制剂重量差异，结果3批样品均符合规定。

3.3.3 沉降体积比。取氟比洛芬干混悬剂1.0 g，加水50 mL，充分振摇，分散均匀后置于具塞刻度量筒中，记录混悬液的开始高度H0；静置3 h，记录混悬物的最终高度H，计算沉降体积比F＝H/H0。F应不低于0.90，F越大，表明混悬剂越稳定。结果，3批样品的F值分别为0.92、0.92、0.91，符合规定。

3.3.4 再分散性。将已放置数日的沉降混悬液置于100 mL量筒中，将量筒旋转倒置180°，倒转1次，停留5 s，计为振摇1次。记录再分散所需要转动的次数，以“好”、“良好”、“一般”、“差”进行评价，考察制剂体系的稳定性和再分散性。其中以不超过12次即发生均匀分散的为“好”；需要12～60次发生均匀分散的为“良好”；超过60次，但仍可均匀分散的为“一般”；无法均匀分散的为“差”。结果，测得3批样品的再分散性均为“好”（《中国药典》未对本项目进行控制，但为考察干混悬剂的特性，体现其具有再分散的特点，在此将本项目列入检查指标）。

3.4 氟比洛芬干混悬剂的形态及粒径

采用显微镜观察混悬剂的形态。结果，干混悬剂呈颗粒状，大小均匀。以激光散射仪测定粒径分布。结果，粒径3～5 μm的颗粒相对体积之和在75%以上，具体粒径分布见图1。

图1 粒径分布图Fig 1 Distribution of particle size

3.5 氟比洛芬干混悬剂黏度及其流变性能

在不同剪切速度下，用旋转式黏度计测定室温条件下混悬剂的剪切应力，并分别作流变数据曲线。结果，氟比洛芬干混悬剂黏度为59 mPa·s，流变性能曲线见图2。

图2 流变性能曲线Fig 2 Curves of suspension rheology

由图2可见，氟比洛芬干混悬剂为假塑性流体，流动性良好。

3.6 含量测定

3.6.1 色谱条件。色谱柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-0.01 mol·L－1磷酸二氢钾溶液＝55∶45（磷酸调节pH至3.0）；检测波长：265 nm；流速：1.0 mL·min－1；柱温：40 ℃；进样量：20 μL。

3.6.2 系统适用性试验。精密称取氟比洛芬标准品适量，按照“3.6.3”项下方法制成标准品溶液，同时按照处方比例制备不含主药的空白辅料，取其及干混悬剂供试品同标准品溶液制备方法制备成溶液，进样分析。结果，氟比洛芬保留时间约为7.1 min，主峰与杂质分离度大于3.0。在此条件下，理论板数按氟比洛芬色谱峰计算不低于3 000，空白辅料在氟比洛芬色谱峰处无干扰峰存在。色谱见图3。

图3 高效液相色谱图A.标准品；B.供试品；C.空白辅料；1.氟比洛芬Fig 3 HPLC chromatograms A.reference substance；B.sample；C.blank excipient；1.flubiprofen

3.6.3 线性试验。精密量取标准品约50 mg，置于50 mL容量瓶中以甲醇超声溶解定容。精密量取该溶液1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0 mL分别置于20 mL容量瓶中，以甲醇定容至刻度。各进样20 μL，记录色谱。以峰面积（A）对浓度（c）绘制标准曲线，回归方程为A＝1.331 4c+8.341 3（r＝0.999 8）。结果表明，氟比洛芬检测浓度线性范围为52.3～1 046.5 μg·mL－1。3.6.4 回收率试验。精密称取已知含量的样品（批号：090612）0.5 g共9份，分别加入相当于样品含量80%、100%、120%的氟比洛芬标准品各3份，进样、测定，计算含量，结果平均回收率为99.77%，详见表1。

3.6.5 精密度试验。精密量取供试品溶液适量，分别于同日及不同日各重复进样6次，结果日内、日间RSD分别为0.54%、0.78%，表明本法精密度良好。

表1 回收率试验结果（n＝9）Tab 1Result of recovery tests（n＝9）

3.6.6 样品含量测定。精密称取样品1.0 g，置于100 mL容量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，超声提取15 min，以0.45 μm微孔滤膜过滤，续滤液作为样品溶液。另取氟比洛芬标准品适量，以甲醇溶解定容制成1 mg·mL－1的标准品溶液。精密量取上述2种溶液各20 μL，分别进样，按外标法以峰面积计算含量。结果，6批样品标示量分别为99.65%、99.71%、99.67%、99.71%、99.27%、99.94%，平均值为99.66%，均在90%～110%范围内，符合标准。

3.7 稳定性试验

取样品3批（批号：090613、090614、090615）于40 ℃、75%湿度的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月时检测平均含量（标示量）、粒径分布、沉降体积比和再分散性，结果见表2。

表2 样品稳定性试验结果Tab 2 Results of stability tests

表2结果表明，样品放置6个月后含量无明显变化，粒径未显著增加，一定粒径大小的颗粒数量无明显变化，表明其稳定性良好。

4 讨论

干混悬剂是适用于难溶性药物的一种口服给药剂型，并可提高药物的生物利用度。化学稳定性不好的药物制成干混悬剂可达到增强药物稳定性、延长制剂使用有效期的目的。干混悬剂贮存运输方便，可分散在水中形成混悬剂服用，也可含在口中利用唾液吞服，因此对于儿童、老年及野外作业的患者来说给药更方便，患者服药顺应性好。

氟比洛芬干混悬剂中，加入HPMC为助悬剂，混悬液为假塑性流体，再分散性良好，沉降体积比大于0.9；在静置时黏度变大，微粒不易沉降，而振摇后黏度变小，易于倾倒[5]；同时也减少了固体颗粒与分散介质间的密度差，并使得氟比洛芬的亲水性得到改善，体系的稳定性得到加强。

2010年版《中国药典》中已将干混悬剂收载在口服混悬型制剂项下，但对于氟比洛芬干混悬剂未作描述。其采用酸碱滴定法和HPLC法测定氟比洛芬及其制剂中主药的含量。由于HPLC法测定专属性强、回收率高、重现性好，结果准确、灵敏、快速，是目前常用的含量测定方法[9～11]。因此，笔者在本文中采用此法测定氟比洛芬干混悬剂的含量，为控制氟比洛芬干混悬剂产品质量、完善药典规范提供参考[12]。

按本文处方制备的氟比洛芬干混悬剂工艺简单、可行、重现性好，剂型服用方便，适合于儿童给药，且性质稳定、质量可控。

[1] 谭永强，黄文玉，戴 红.儿科各种退热疗法临床效果比较[J].儿科药学杂志，2003，9（6）：33.

[2] 王旭东，徐爱霞.氟比洛芬分散片的制备及质量控制[J].解放军药学学报，2003，19（1）：280.

[3] 周海波，张向荣，王 岩，等.氟比洛芬羟丙基-β-环糊精包合物的研制[J].中国医院药学杂志，2008，28（18）：1 539.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅠO、ⅧL.

[5] 杨戒娇，向 莉，李双梅，等.头孢克肟干混悬剂制备工艺及沉降体积比影响因素研究[J].中国药房，2008，19（10）：766.

[6] 陈 莹，李 岩.布洛芬干混悬剂的制备及稳定性研究[J].山西医药杂志，2008，37（4）：380.

[7] Gabriëls M，Plaizier-Vercammen J.Experimental designed optimisation and stability evaluation of dry suspensions with artemisinin derivatives for paediatric use[J].Int J Pharm，2004，283（1-2）：19.

[8] 陆 军，曹 芳，纪国宏，等.萘丁美酮干混悬剂的制备及其初步稳定性研究[J].华西药学杂志，2005，20（1）：26.

[9] 鲍 骏，周汉明，陈 荣，等.克拉霉素干混悬剂处方筛选与含量测定[J].医药导报，2009，28（1）：98.

[10] 王从品，张海燕，杜 伟.掩味头孢丙烯干混悬剂的制备及质量控制[J].中国药房，2009，20（34）：2 689.

[11] Shah HK，Srinivasan GC.Formulation development and evaluation of dipyridamole dry suspension formulated using novel GalenIQ polymer[J].J Pharm Res，2010，3（7）：1 499.

[12] 邹爱玲，侯爱荣，畅元玉，等.关于干混悬剂质量标准的商榷[J].中国药品标准，2005，6（4）：40.

Preparation and Quality Control of Flubiprofen Dry Suspension

CHEN Ying，LIU Ya-jing，FENG Wan-yu
（Dept.of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China）
WANG Shuo（Drug Research Institute of Qilu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Ji’nan 250100，China）

OBJECTIVE：To prepare Flubiprofen dry suspension and to establish quality control method.METHODS：Flurbiprofen dry suspension was prepared using hydroxypropyl methyl cellulose as suspending agent.The sedimentation ratio，redispersibility，morphology，particle size distribution and suspension viscosity were investigated.HPLC method was used to determine the content of main components in formulations.The stability of suspension kept at 40℃and 75%humidity condition for 6 months was studied.RESULTS：Average sedimentation ratio of Flurbiprofen dry suspension was no less than 0.90 with good redispersibility.Flurbiprofen dry suspension was granular and uniform.Particle size of Flubiprofen dry suspension mainly ranged 3～5 μm（more than 75%）.The viscosity of Flurbiprofen dry suspension was 59 mPa·s with good liquidity.The average labelled amount of 6 batches of samples was 99.66%.Flurbiprofen dry suspension showed no significant change in each index after 6 months.CONCLUSION：Prepared Flubiprofen dry suspension is simple and feasible in preparation technology and reproducible，stable and controllable in property.

Flubiprofen；Dry suspension；Preparation；Quality control；HPLC；Stability

R943；R971+.1

A

1001-0408（2011）21-1976-03

＊讲师，硕士。研究方向：药物分析。电话：024-83282494。E-mail：chy1982@yahoo.com.cn

#通讯作者：教授，博士。研究方向：药学。电话：024-83282155。E-mail：wyfeng@mail.cmu.edu.cn

2010-07-30

2010-12-13）