曲美他嗪辅佐治疗冠心病合并慢性心力衰竭的临床疗效观察

钱 喆，周国宝，李俭春

1南京医科大学附属苏州医院，苏州 215001；2南京军区南京总医院，南京 210002

慢性心衰是一种由各种病因导致的以心功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征。其中冠心病合并慢性心衰是临床最常见的疾病之一，严重威胁着患者的生命和生活质量。近年来随着血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-I）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的应用，慢性心衰的疗效明显提高。近年来许多研究表明，衰竭的心肌存在代谢异常，冠心病伴心力衰竭时心肌在缺氧情况下尤为显著，优化缺血心脏的能量代谢成为治疗缺血性心脏病和心力衰竭的新思路[1]。

曲美他嗪作为一种哌嗪类的新型代谢类细胞保护剂，通过抑制3-酮酰辅酶A-硫解酶而抑制游离脂肪酸氧化，使能量代谢向葡萄糖氧化转化，增加心肌ATP生成和能量供应，提高心肌收缩功能，可用于心力衰竭的治疗[2,3]。本研究分冠心病合并慢性心力衰竭常规治疗组（对照组）与在常规治疗的基础上加用曲美他嗪的曲美他嗪组（治疗组），比较两组治疗前后左室舒张末期内径 （LVDD）、左室射血分数（LVEF）、N-末端脑钠素前体（NT-proBNP）和心功能级别的变化，评估其疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

采用本院2008年1月至2009年12月的门诊和住院病人共61例，其中男32例，女29例，年龄48～83岁。

纳入病例符合冠心病及缺血性心肌病诊断标准[4-5]，其中38例既往有心梗史。

排除病例为急性心梗、严重肝肾功能不全、活动性肝炎、妊娠期及哺乳期妇女、慢性阻塞性肺病、严重贫血、甲状腺功能异常等。

按美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级：2级15例，3级35例，4级11例。按随机数字表分为2组：曲美他嗪治疗组30例，男性16例，女性14例，年龄55～82岁；对照组31例，男性18例，女性13例，年龄48～83岁；两组在性别、年龄上均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

两组合并高血压43例，对照组21例，曲美他嗪治疗组22例，均使用ACE-I或ARB，如血压不能控制加用长效钙拮抗剂氨氯地平。治疗后对照组13例达标，曲美他嗪治疗组15例达标。糖尿病29例，对照组15例，曲美他嗪治疗组14例，均给予药物或胰岛素降糖治疗。血脂异常 （LDL-C＞2.6 mmol·L-1）对照组11例，曲美他嗪治疗组9例，常规给予他汀类治疗，治疗后对照组达标6例，曲美他嗪治疗组达标5例。两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组均给予常规心衰治疗，包括ACE-I或ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄、硝酸酯等药物治疗 （其中两组各有11和9例使用长效钙拮抗剂氨氯地平控制血压）。治疗组加用曲美他嗪（商品名万爽力，法国施维雅公司）20 mg，tid。连续治疗6个月。

1.3 观察指标

全部病人在治疗前及治疗后按NYHA标准进行心功能分级，超声心动图（UCG）测量左室收缩末期及舒张末期内径并计算LVEF，静脉血测NTProBNP，比较治疗前后的变化。UCG采用eSaote MyLab90，由富有经验的医师操作，NT-ProBNP放射免疫试剂盒（批号：159746）为罗氏公司生产。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前后心功能分级的变化

治疗前治疗组与对照组心功能级别平均为2.93 与 2.94（P＞0.05），治疗后随访期分别为 1.83 与2.03，分别降低 37.5%与 31.0%（P＜0.01），见表 1。

表1 两组治疗前后心功能级别变化（例数，%）

2.2 治疗前后NT-proBNP和LVEF的变化

治疗组与对照组在治疗后随访期的NT-proBNP分别降低 49.6%与 29.0%（P＜0.01），LVEF 分别增加 22.5%与 13.0%（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP和LVEF的变化（±s）

表2 两组治疗前后NT-proBNP和LVEF的变化（±s）

注：治疗后和治疗前比：aP＜0.01，bP＜0.05；治疗组和对照组比：cP＜0.05

3 讨 论

冠心病的基本病理过程是心肌缺血、缺氧,在这种状态下，心肌能量代谢发生变化，葡萄糖和乳酸氧化减少而脂肪酸氧化增加，不仅ATP产生减少，且乳酸累积，导致细胞内酸中毒，Ca2+增加，心肌功能受抑制。在发生心力衰竭时，衰竭心肌的耗能增加而缺氧加重，构成恶性循环[3]。心脏代谢的这些变化是为从稳定性心绞痛到缺血性心肌病的病人提供保护作用的重要环节，因而直接通过代谢活性药物刺激心肌葡萄糖氧化，或间接通过脂肪酸氧化的继发抑制在细胞水平改善能量的产生和利用成为治疗冠心病和心力衰竭的又一途径[1,6]。

研究发现，选择性抑制脂肪酸氧化的线粒体酶-长链3-酮酰辅酶A-硫解酶，可以部分抑制脂肪酸β氧化，使葡萄糖氧化增加，以提高心肌细胞的能量产生，并改善心脏功能[2]。作为第一个3-酮酰辅酶A-硫解酶抑制剂，曲美他嗪的临床研究已显示出这种代谢干预方法具有广阔前景[7]。曲美他嗪主要通过降低游离脂肪酸的氧化速率，更有效地控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，维持缺血心肌细胞的能量代谢，维护心肌细胞的收缩功能；曲美他嗪可以降低细胞内Na+、Ca2+超载，减少心肌细胞内 H+的聚集，减轻细胞内酸中毒；减少氧自由基的生成；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建，保护细胞膜。通过上述多种途径抗心肌缺血和改善心功能[7]。

本研究结果显示，对冠心病合并心力衰竭的患者，与单纯常规治疗相比，在常规抗心衰治疗的基础上，加用曲美他嗪治疗6个月，NYHA心功能级别改善（P＜0.01），LVEF 进一步提高（P＜0.05），血浆NT-proBNP水平显著降低 （P＜0.05）。 血浆 NT-proBNP水平不仅反映心衰严重程度，且是判断心力衰竭预后的可靠指标[8]，表明曲美他嗪不仅显著改善冠心病合并慢性心力衰竭患者的心功能，而且可改善心力衰竭患者的预后。

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