健脾化湿颗粒的制备工艺研究

杜建平，施之琪*，江志强

1广东省中医研究所，广州 510095；2广州中医药大学，广州 510405

健脾化湿颗粒来源于临床经验方。该方以四君子汤为基础，由柴胡、白芍、茯苓、白术等多味疏肝健脾化湿类中药组成，临床常用于肝炎、慢性胃炎、胆囊炎、胁间神经痛等属肝郁脾虚湿滞者。本研究以中医药理论为指导，根据现代中药化学、药理研究成果及临床使用特点，利用现代制剂技术对上述多味中药的提取、浓缩、干燥和成型工艺进行了研究，确定了健脾化湿颗粒的制备方法[1]。

1 仪器与试药

DZF-6050真空干燥箱 （上海一恒科技有限公司）；电子分析天平 （METTLERXS205DU，瑞士）；TC-15套式恒温器 （海宁市新华医疗器械厂）；Agilent 1200高效液相色谱仪 （美国Agilent公司）；DC-1500喷雾干燥机（上海达程公司）；GK-70型干式造粒机（江苏瑰宝制药机械厂）。

柴胡、茯苓、白芍、白术等药材均购于广东省药材公司中药饮片厂，经广东省中医研究所鉴定和检验，符合《中国药典》2010版药材质量标准；芍药苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110736-200526）；糊精、淀粉、麦芽糖糊精、乳糖均为药用规格；甲醇为色谱纯；其它试剂均为分析纯；水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 健脾化湿颗粒的制备和含量测定[2]

2.1.1 试验设计 本处方在预试验考察的基础上，采用正交试验优化提取工艺参数，设定提取时间（A）、加水量（B）和提取次数（C）作为考察因素，各因素取3个水平，以L9（34）正交试验表安排试验，筛选最佳工艺条件，因素水平见表1。

表1 因素水平表

2.1.2 正交试验样品制备 按处方量的比例称取柴胡、茯苓、白芍、白术等药材共9份，分别按表2的正交试验安排水煎煮提取，提取液滤过、浓缩、放冷，置100 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

阴性样品制备：按处方量的比例称取除白芍外其他药材共1份，依法水煎煮提取，提取液滤过、浓缩、放冷，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

2.1.3 芍药苷含量测定方法[3]照《中国药典》2010版一部“白芍”项下进行芍药苷含量测定。

色谱条件：色谱柱为phenomenex C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（14∶86，V/V）；检测波长为230 nm；流速为1 mL· min-1；柱温为30℃。

对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品6.35 mg置100 mL量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（63.5 μg·mL-1）。

供试品溶液的制备：精密吸取样品溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，过0.45 μm微孔滤膜，取续滤液，即得。

照上述色谱条件测定，供试品稳定，阴性无干扰。

2.1.4 干膏得率的测定 精密吸取正交试验样品10 mL置于恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，照干燥失重测定法（《中国药典》2010年版一部附录Ⅸ G）测定，按下列公式计算出膏率。

W为10 mL浓缩液中干浸膏重量，V为定容体积，Wt为药材重量。

2.1.5 提取工艺的优选[4]取9份正交试验样品，分别测定芍药苷提取率和干膏得率，结果各按0.5的权重系数进行综合评分，利用SPSS12.0统计软件对评分结果进行数据处理，由直观分析和方差分析判断各因素对提取效果的影响程度，筛选出在该试验条件下的优化提取参数。结果见表2、表3。

表2 正交试验结果

表3 方差分析结果

分析可知，影响提取效果的因素顺序为：提取次数（C）＞提取时间（B）＞加水量（A）；由此得出的最佳工艺组合为A3B3C3。由表3方差分析结果显示，提取次数（P＜0.05）和提取时间（P＜0.05）对试验结果影响显著，而加水量对试验结果影响不显著。综合考虑各方面因素，拟确定选择A2B3C2作为水提取工艺参数，即加水10倍，提取2次，每次提取2 h。

2.1.6 验证试验 为确定该工艺的优劣和稳定性，按处方比例称取药材，共3批，按上述优选提取工艺和测定方法进行验证试验，分别测定样品中的干膏得率和芍药苷提取率，结果见表4。

结果表明，验证试验的综合评分和芍药苷提取率均较高，正交试验优选的工艺条件合理、稳定可行。

表4 工艺验证试验

2.2 浓缩工艺的确定

中药提取液在浓缩时，既要求高浓缩率，又不能损失有效成分。普通常压浓缩加热时间长，耗能大，现多不采用此法。本工艺结合现代设备条件，对提取液采用减压浓缩。结果表明，温度在75～85℃，真空度在-0.06～-0.08Mpa之间，可达良好的浓缩效果。

2.3 干燥工艺的确定

本研究采用先进的喷雾干燥法制备浸膏粉，再行制粒。在固定出风温度为80℃的前提下，对影响喷雾干燥的主要因素料液相对密度、进风温度进行了考察。以粉末含水量和粉末性状作为评价喷雾干燥效果指标，利用单因素试验法选择喷雾干燥工艺参数，试验方案和结果见表5。

由实验结果可知，料液浓度低时，料液干燥速度慢，膏粉含水量会增加，膏粉易结成团块，色泽深，与高密度液体相比，粘壁更严重。综合考虑喷干效果和节约工时，以料液相对密度1.10为宜。进风温度对产品质量和工作效率也有较大影响，在较高的进风温度的同时，加大抽气量，即可以加快喷干速度，又可以很好地保持喷干粉的性状。所以本试验选择180℃为进风温度。

表5 健脾化湿颗粒喷雾干燥试验结果

2.4 成型工艺的研究

2.4.1 辅料选择 由于本方临床服用剂量较大，为了使制得的颗粒具备适宜服用体积，故不宜加入过多辅料。而干法制粒技术可以大大减少颗粒制备的辅料用量，提高颗粒收率并节约工时和能源，因此成型工艺采用干法制粒。选用价廉易得的麦芽糖糊精、糊精、乳糖和可溶性淀粉作为辅料，以干膏粉第一次通过干法制粒机所得合格颗粒的一次成型率为指标，对辅料的配比进行优选，结果见表6。

结果显示，加入20%的麦芽糖糊精，颗粒的一次成型率较高，达38.05%，为减少辅料的用量，增大颗粒的成型性，故选择20%的麦芽糖糊精用量。

表6 不同辅料对健脾化湿颗粒成型性的影响

2.4.2 健脾化湿颗粒制备 按上述优选的结果，取喷干粉与20%的麦芽糖糊精混合均匀，采用GK-70型干式造粒机进行制粒，工艺参数为：室温25℃，52%相对湿度，15r·min-1转速，干压送样频率为30r· min-1，12目筛整粒，主压为3.5～4.0 Mpa。结果显示制粒效果良好，能满足产品要求。

2.4.3 健脾化湿颗粒临界相对湿度的测定 将健脾化湿颗粒置于已恒重的称量瓶底部，厚度不超过2 mm，准确称量后置于分别盛有7种不同湿度的干燥器内，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保持72 h后，精密称量，计算颗粒吸湿百分率。以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标，绘出颗粒吸湿平衡曲线，通过作图法求得临界相对湿度。由图1可知，制成的颗粒吸湿性一般，其临界相对湿度为68%，在生产本制剂时，车间环境的相对湿度控制在50%即可。

图1 健脾化湿颗粒临界相对湿度测定

3 讨 论

本方白芍柔肝止痛，芍药苷是其主要有效成分和质量控制指标。采用芍药苷与得膏率两个指标综合评分对水提取的效果进行评价。

使用的喷雾设备为实验用小型DC-1500喷雾干燥机，不能设定进料速度和抽气速度参数。通过预实验，发现出风温度设定在80℃时，干燥效果较好。本实验选择了对喷雾干燥效果影响较大的药液浓度和进风温度两个指标做进一步考察。

摇摆制粒、离心造粒和干压制粒都是本工艺可以选择的制粒方法。对健脾化湿颗粒的制粒方法进行了预试验,用干压制粒法不仅易制粒,且颗粒色泽均匀,服用量少,因此采用了干压制粒法。通过对辅料的筛选，选择麦芽糖糊精制备的颗粒，其成型性和性状明显优于可溶性淀粉等其他辅料。

[1] 陈杨芳，王 珍，陈师农，等.祛风除痹颗粒制备工艺的实验研究[J].安徽医药，2009，13(1)：19-21.

[2] 汤建成，王溶溶，陈丹菲，等.糖足颗粒的制备工艺研究[J].中药新药与临床药理，2009，20(4)：383-5.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 （一部）[S].北京：中医药科技出版社，2010：96-7.

[4] 何 健，韩正洲，张跃飞.正交试验法优选苦参配方颗粒的提取工艺[J].海峡药学，2011，23(5)：25-6.