丙种球蛋白无反应性川崎病相关因素及治疗探讨

刘 燕， 杨晓丽 (山西省人民医院儿科， 太原 030012)

川崎病(Kawasaki disease KD)是一种病因不明的急性发热性全身性血管炎综合征，主要见于5岁以下儿童;其可累及心脏及冠状动脉，甚至死亡。目前静脉注射丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林治疗是现行KD组的标准疗法，但仍有少部分患儿对首次IVIG治疗无效，称为IVIG无反应、难治性KD或耐药KD［1］。本文通过回顾性分析，探讨IVIG无反应KD组发生的危险因素及再治疗方案的选择。

1 资料与方法

1.1 诊断及纳入标准 KD诊断标准参照2004年美国心脏协会(AHA)川崎病诊断指南［2］。冠脉扩张标准为:＜5岁，冠状动脉内径＞3 mm;≥5岁，冠状动脉内径＞4 mm。冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张，其直径超过相邻正常冠脉的1.5倍，内径为4.1－4.9 mm 为小冠状动脉瘤，5.0－7.9 mm为中等冠状动脉瘤≥8 mm为巨大冠状动脉瘤。

1.2 IVIG无反应型KD的定义［1］IVIG治疗48 h后，体温仍高于38℃或治疗后2－7 d，甚至2周内再次发热，并符合至少一项KD诊断标准者，即为IVIG无反应性川崎病。

1.3 方法 分析2006－03～2010－05我院收治的川崎病患儿临床资料，选择符合诊断标准并在急性期应用IVIG治疗者，共152例。

2 结果

2.1 IVIG无反应性川崎病发生率及相关因素分析152例符合川崎病诊断标准，且于急性期接受IVIG治疗，所有患儿均接受阿司匹林30－50 mg/(kg·d)口服治疗，其中98例接受1 g/(kg·d)连用2 d用药方案;38例接受2 g/(kg·d)一次性给药方案;16例接受400 mg/(kg·d)连续用药5 d方案。140例首次用药后体温减退，属初始IVIG治疗敏感，为敏感组(92.1%)，12例对首次IVIG治疗无反应，发生率7.89%(12/152)，为无反应组。敏感组和无反应组临床表现比较见表1。

由表1可见，两组间IVIG治疗前发热时间相比，差异无统计学意义，但IVIG无反应组总发热时间较长(P＜0.05)。两组在发病年龄、性别比例及其他临床表现方面比较，差异无统计学意义。敏感组有25例发生冠脉病变，包括冠脉扩张及冠状动脉瘤，发生率17.9%，无反应组有7例发生冠脉病变，发生率58.3%，较敏感组显著增高(P＜0.01)。

表1 KD患儿敏感组与无反应组临床表现比较(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

表1 KD患儿敏感组与无反应组临床表现比较(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

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由表2可见，在血沉(ESR)、总蛋白(TP)、血小板(Plt)计数、谷丙转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、血钠方面敏感组和无反应组间比较差异无统计学意义。无反应组全血WBC计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白(CRP)明显高于敏感组，差异有统计学意义(P＜0.01);而血红蛋白、白蛋白均明显低于敏感组，差异有统计学意义(P＜0.05)。2.2 IVIG无反应组KD再治疗 12例无反应组全部接受IVIG 2 g/(kg·d)再次治疗，有效者10例，占83.3%;2例未控制者，加用糖皮质激素治疗，其中1例口服强的松1－2 mg/(kg·d)，1例静脉滴注甲基强的松龙2 mg/(kg·d)，连用3 d后改为口服泼尼松1－2 mg/(kg·d)，2周后渐减量至停药。以上病例均同时口服阿司匹林。

表2 KD患儿敏感组与无反应组实验室检查结果比较(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

表2 KD患儿敏感组与无反应组实验室检查结果比较(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

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3 讨论

川崎病是一种累及全身的非特异性血管炎，多侵犯冠状动脉，部分患儿可形成冠状动脉瘤，甚至危及生命。急性期KD的治疗目的是控制炎症和防止冠状动脉受累。大剂量丙种球蛋白静脉注射可减轻免疫异常激活，改善症状，减轻冠状动脉损伤，但仍有大约10%－20%病例对首次治疗效果欠佳，成为KD急性期治疗难点之一。这部分病例称为IVIG无反应、难治性KD或耐药KD，还需进一步研究取得一致定义。持续反复发热增加冠状动脉病变危险，出现冠状动脉病变的KD患儿，其发热时间明显延长。因此，研究无反应KD组对丙种球蛋白耐药的相关因素，积极治疗，减少初治IVIG无反应性可以改善KD治疗效果，减少冠脉并发症。本研究对152例KD组患儿进行了回顾性分析，其中IVIG无反应发生率 7.89%，与国内外相关报道类似［3，4］。同时IVIG无反应合并冠脉病变者明显增多。Sungho等［5］报道2001－2004年IVIG无反应发病率2.2% －11.5%，合并冠状动脉病变者44.4%，其中出现冠状动脉瘤等严重冠脉并发症者8%。国内朴金花等［6］报道IVIG无反应发病率16.67%，合并冠状动脉病变者37.84%，其中出现冠状动脉瘤等严重冠脉并发症者7.5%。

Fukunishi等［4］分析发现初始IVIG无反应患儿血CRP水平、乳酸脱氢酶和总胆红素升高，Hb水平降低，提出CRP＞100 mg/L，LDH＞590 IU/L及血红蛋白＜100 g/L可以预测IVIG无反应性。Tohru等［7］研究认为血钠≤133 mmol/L，首次IVIG治疗小于4 d，AST≥100 IU/L，中性粒细胞百分比≥80%，CRP≥10 mg/dl，年龄≤12 月，PLT≤30 ×104/mm3是丙种球蛋白耐药的高危因素。本验结果显示IVIG无反应KD组患儿血红蛋白和血浆白蛋白均明显低于IVIG敏感性KD组，中性粒细胞比例、白细胞、CRP明显高于IVIG敏感性KD组，差异有统计学意义(P＜0.05)。而两组年龄、性别、ESR、LDH、TBIL、PLT等差异无统计学意义(P＞0.05)。无反应KD组发生冠脉并发症明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。因此，在本研究中，具有低白蛋白血症、贫血、中性粒细胞比例增高、WBC高、CRP明显升高的KD组患儿对IVIG无反应的可能性较大，冠脉病变发生率增加。另Fukunishi等［4］曾报道KD患儿总胆红素、r-GTP水平升高，可能反应胆道系统炎症反应，并未显示增加冠脉病变危险性，同样，AST/ALT在IVIG无反应KD组升高，但无统计学意义。在本研究中，我们未检测 r-GTP等，检测血ALT、AST、TBIL浓度明显升高，但差异无统计学意义。在约1/3 KD患儿血清ALT升高，18%可大于100 U/L［8］。

对IVIG无反应性KD的再治疗，包括IVIG追加治疗，糖皮质激素治疗等。目前最常用的方法是IVIG追加治疗，也有部分病例对IVIG追加治疗仍无反应，约占2% －6%，这类病人冠脉病变发生率也较高［9］。本次研究无反应KD组患儿12例，接受IVIG再治疗后10例缓解，2例加用糖皮质激素治疗后缓解。糖皮质激素可以直接作用于细胞膜糖皮质激素受体，具有明显的稳膜及阻断受体活化的作用，发挥阻断炎症作用。但其也可破坏成纤维细胞，影响冠脉病变的修复，增加血小板聚集，促进血栓形成，因此使用时机的选择非常重要。Hung等［10］报道认为对糖皮质激素应用前已形成冠脉瘤的病例，激素应用好处有限。AL-Mayouf等［11］认为反复应用丙球仍未奏效(有严重并发症:冠脉瘤、嗜血细胞增多症)，即使病程已较长，糖皮质激素冲击可作为救命疗法。Wright等［12］认为甲强龙冲击疗法至少在2次IVIG治疗后仍发热，冠状动脉病变在进展，以及有发生冠状动脉瘤高危因素(如年龄＜1岁等)才考虑使用。大剂量激素冲击可加重血液高凝状态，故需注意抗凝，及使用激素时不良反应:如感染、高血压等。如应用激素治疗，发热仍不退，可加用如下治疗:血浆置换、乌司他丁、MTX、环孢素 A、TNF-α 等。

综上所述，IVIG无反应KD组较易发生严重的CAL，故治疗前实验室检查全血WBC计数、中性粒细胞比值、CRP明显增高者，ALB、Hgb较低者，需引起足够重视，采取及时、积极有效治疗措施，以防严重冠脉并发症发生。复用IVIG及必要时在抗凝基础上加用激素治疗，对无反应性KD组有较好疗效，但应注意使用时机及量的选择。

［1］ 王永清，曹晓军.静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的诊治现状［J］.中华儿科杂志，2005，43(3):226 －228.

［2］ Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al.Diagnosis，treatment and long-term management on rheumatic fever it is and Kawasaki disease.A Statement for Health Professionals From the Committee on Rheumatic Fever，Endocarditis and Kawasaki Disease，Council on Cardiovascular Disease in the Young，American Heart Association［J］.Circulation，2004，110(17):2747 －2771.

［3］ 陈嫕，王荣发，刘芳.对大剂量静脉注射丙种球蛋白初治无效的川崎病的处治及相关因素探讨［J］.中国当代儿科杂志，2004，6(1):59 －61.

［4］ Fukunishi M，Kikkawa M，Hamana K，et al.Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset［J］.J Pediatr，2000，137:172－176.

［5］ Cha S，Yoon M，Ahn Y，et al.Risk factors for failure of initial intravenous immunoglobulin treatment in Kawasaki disease［J］.J Korean Med Sci，2008，23:718 － 722.

［6］ 朴金花，金莲花，孙景辉，等.大剂量静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的临床分析［J］.临床儿科杂志，2009，27(5):480－483.

［7］ Kobayashi T，Inoue Y，Beiser AS，et al.Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patientswith Kawasaki disease［J］.Circulation，2006，112:2606 －2612.

［8］ Burns JC，Mason WH，Glode MP，et al.Clinical and epidemiologic characteristics of patients referred for evaluation of possible Kawasaki disease［J］.J Pediatr，1991，118:680 －686.

［9］ Wallace CA，French JW，Kash SJ，et al.Initial intravenous gamma-globulin in treatment failure in Kawasuki disease［J］.J Pediatr，2000，105(6):E78 －81.

［10］ Hung JJ，Chiu CH.Pulse methylprednisolone therapy in the treatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease:case report and review of the literature［J］.Ann Trop Pediatr，2004，24:89 －93.

［11］ AL-Mayouf S，Brown M.The use of corticosteroid therapy in refractory Kawasaki patients［J］.Clin Rheumatol，2004，23:11 －13.

［12］ Wright DA，Newburger JW，Baker A，et al，Treatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease with pulsed dose of corticosteroids［J］.J Pediatr，1996，12:146 －149.