N- {2-[(5-对氯苯基)-1,3,4-噻二唑基]}芳氧烟酰胺的合成研究

张 池,曹 肖,陈 卓乐慧庆,刘永鹏,龚银香 (长江大学化学与环境工程学院,湖北荆州434023)

酰胺类除草剂是一类具有多作用靶点性质的农用化学品,在现代农田化学除草剂中占重要地位[1-3]。含氮杂环结构如吡啶、噻唑、三唑等由于具有广泛的生物活性,在新农药创制中发挥出越来越重要的作用,成为新农药研究的热点[4-6]。为了寻找具有新颖结构的农药先导化合物,笔者采用活性基团拼接的方法[7],用2-氯烟酸合成出相应的芳氧基烟酸,再与1,3,4-噻二唑类化合物作用,得到3个未见文献报道的含取代噻二唑的芳氧烟酰胺类化合物。其合成路线如下:

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

美国NICOLET6700FTIR锗镜面红外光谱仪;美国Brucker AV 300型核磁共振仪,TMS为内标,CDCl3为溶剂;WRS-1A数字熔点仪。2-氯烟酸 (工业品,购自襄阳市金译成精细化工有限公司,未纯化);其他所用药品均为分析纯或化学纯。

1.2 芳氧烟酸的合成

芳氧烟酸的合成步骤如下:在氮气保护的条件下,将2.64g(0.11mol)的NaH加入到30ml DMF中,再加入5.27ml(0.06mol)的苯酚,混合均匀后,再加入7.88g(0.05mol)的2-氯烟酸,加热回流20h,冷却后,加入300ml水,用乙醚萃取除去未反应完全的酚,水层用盐酸酸化,调节pH至2～3,搅拌18h,抽滤,水洗,得粗产品。用乙醇重结晶得纯品。

1.3 2-氨基-5-对氯苯基-1,3,4-噻二唑的合成

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的250ml四口烧瓶中,加入18.4g(0.20mol)干燥的氨基硫脲、100ml 1,4-二氧六环和31.3g(0.20mol)对氯苯甲酸。搅拌下滴加18.4ml(0.20mol)三氯氧磷,0.5h加完。缓慢升温至80℃,搅拌反应0.5h后,继续升温至回流,再反应4h。反应毕,将1,4-二氧六环倒出,加入150ml水,冷却至室温,用50%氢氧化钠溶液中和,调节pH值至9。待冷却后过滤,滤饼经水洗,烘干得34.3g淡黄色固体。收率82.6%;mp:224～225℃。

1.4 目标化合物的合成

将0.01mol芳氧烟酸置于圆底烧瓶中,加入6ml二氯亚砜,电磁搅拌回流3～4h,减压蒸去过量的二氯亚砜,在冰水冷却下,加入10ml二氯甲烷溶解。将0.01mol的氨基噻二唑溶解于四氢呋喃中,滴入0.5ml三乙胺作缚酸剂。冰浴下将酰氯与氨基噻二唑混合,加热搅拌回流3～4h,至无HCl挥发出为止。脱溶,抽滤,水洗得粗产品,用乙醇重结晶,得芳氧烟酰胺纯品。目标化合物可溶于乙醇、DMF等有机溶剂,亦可溶于强酸强碱中。

2 目标化合物的理化性质和波谱数据分析

目标化合物的理化性质见表1。目标化合物的IR和1HNMR数据分别见表2和表3。在红外谱图中,所有特征基团均有明显吸收。3350～3300cm-1之间有较强的N—H伸缩振动吸收单峰,为酰胺的特征吸收。1675～1680cm-1之间的强吸收峰是CO 的伸缩振动吸收峰,表明结构中有羰基存在。与一般酰胺结构中羰基峰比较,目标化合物的羰基吸收峰向低波数方向移动,主要原因是目标化合物中羰基与吡啶环连接,有较强的共轭效应。1,3,4-噻二唑环中CN 键的伸缩振动吸收频率在1527～1573cm-1之间。芳氧基中醚键的伸缩振动吸收频率在1246～1308cm-1之间。

在1HNMR谱图中,由于羰基和1,3,4-噻二唑的强吸电子作用,CO—NH—Het结构中的NH的共振吸收位于低场,其化学位移大于15。由于吡啶环上氮原子和羧基的强吸电子作用,α位和γ位氢原子位于低场。

表1 目标化合物的理化常数

表2 目标化合物的IR测试数据

表3 目标化合物的1HNMR数据

3 关于合成条件的几点讨论

3.1 反应溶剂的选择

由于2-氯烟酸β位有较大位阻,而芳氧基负离子作为亲核试剂进攻能力不强,且自身体积较大,该反应需较高活化能,故需较高温度。反应宜在高沸点溶剂中进行,常见溶剂为DMF和DMSO,由于DMSO在90℃易发生歧化反应,生成二甲硫醚和二甲基砜。二甲硫醚对环境有较大污染,故选取DMF为反应溶剂。

3.2 碱化试剂的选择

芳氧基烟酸的合成方法采用Williamsom合成法,反应需要在碱性条件下进行。常用碱化试剂有K2CO3,NaOH,KOH,NaH等。K2CO3碱性较弱,弱酸性的苯酚与其作用不完全。NaOH和KOH碱性强且廉价易得,但与2-氯烟酸和苯酚反应时会生成水。水是一种亲核试剂,且其体积小,反应时空间位阻小,有利于进攻吡啶环的2号位,产物将以2-羟基烟酸为主,不能得到芳氧基烟酸。NaH为强碱,但NaH中和酸和酚时不会生成水,避免了水的竞争反应,有利于酚氧基负离子对吡啶环的进攻。故笔者采用NaH为碱化试剂。

3.3 酸化条件

制备芳氧基烟酸时未反应完全的酚需要通过分离而除去。为此,在后处理中,酸化需分2步进行。首先,将体系酸化至pH=6左右。此时酚析出,而中间体芳氧基烟酸仍然以盐的形式存在,此时用乙醚萃取以除去未能反应的酚。除去酚后,再将水相pH用盐酸调节至2～3,此时芳氧基烟酸盐转化成芳氧基烟酸而从溶液中析出,经过滤、重结晶得纯品。由于吡啶环氮原子显碱性,若酸度较高时,酸易与吡啶环氮原子结合形成盐,致使分离困难。故酸化时pH不能小于2。

3.4 关于目标化合物的合成

芳氧基烟酸的酰氯化试剂采用氯化亚砜。酰氯不需分离,可直接用于下一步反应。但酰氯若与氨基噻二唑直接作用,反应剧烈,有较多副产物,不易分离。故反应前先将酰氯和氨基噻二唑分别溶解在非质子溶剂二氯甲烷和THF中,冰浴下通过向酰氯溶液中滴加氨基噻二唑溶液完成反应。

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