复方自身清对轻中度活动性系统性红斑狼疮患者性激素调控的临床观察*

赵蓓俊 陈湘君 苏 励 顾军花 曲环汝 陈晓云 茅建春

上海龙华医院东四病区风湿科 (上海 200032)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种危及多个组织器官的自身免疫性疾病。现代医学认为其病因主要由于遗传、自身免疫、内分泌、感染、物理刺激等因素而导致的一系列异常的免疫效应和组织器官的损伤。其临床表现错综复杂,病因不明。值得注意的是,在系统性红斑狼疮患者中,女性尤为多见。育龄妇女与同龄男性患病比例为 9∶1,而绝经期妇女与同龄男性的患病比例为3∶ 1;女性非性腺活动期 (年龄 ＜13岁或者＞ 55岁 )则较少患此病;妊娠、月经周期均可以诱发 SLE。因此,性激素水平与 SLE的关系引起学术界的关注。我们选择了 60例 2008年至 2010年上海中医药大学附属龙华医院风湿科门诊及住院病房收治的红斑狼疮女性病人观察,结果如下。

临床资料 本组 60例病例均来自于风湿科门诊以及病房,均为女性患者。随机分为两组:治疗组 30例,平均年龄 40.28±10.88岁;病程最短 0.5年,最长25年。对照组 30例,平均年龄 41.33±10.32岁;病程最短 2年,最长 20年。采血时间为患者月经干净后 5～7d上午取静置分离血清,-30℃保存至同批测定。治疗前,两组病例一般情况具有可比性,无统计学意义(P＞ 0.05)。

治疗方法 按照随机对照原则,60例系统性红斑患者分为治疗组以及对照组。对照组:予以常规强的松(≤30mg/d)和硫酸羟氯喹 0.1g,2次 /d。治疗组:予以复方自身清治疗为主,(复方自身清主要由生黄芪、生白术、生地、生白芍、白花蛇舌草等组成)。同时根据病情予以中小剂量强的松和硫酸羟氯喹配合治疗。两组患者在症状缓解后按常规原则递减激素。2个月为 1个疗程,两组均观察 1个疗程。在治疗前及治疗结束后进行性激素检查。

观察指标 ①性激素:测血清雌二醇 (E2)、睾酮(T)、泌乳素 (PRL)、孕酮 (P)、促卵泡激素 (FSH)、促黄体生成素(LH)水平。观察两组治疗前后性激素变化情况。②疗效性检测指标用药前后查抗 ds-DNA抗体、补体 C3、补体 C4、IgG、血沉各 1次。③中医证候:主要观察面部红斑、口疮、神疲乏力、关节肌肉酸痛等症状的变化,治疗前后观察记录各 1次。 (中医证型参照2002年国家药品监督管理局重新修订的《中药新药治疗系统性红斑狼疮的临床研究指导原则》(2002年版),结合临床制定气阴两虚、毒热内扰型证候诊断标准。④安全性指标:血常规、尿常规、肝功能(ALT)、肾功能(Ccr)。

疗效标准 参考 2002年中药新药临床研究指导原则制定。临床痊愈:治疗后主症消失,主要化验指标恢复正常;显效:临床症状、体征消失或活动性实验室指标三项或以上消除,能恢复,且激素减量至维持量或停服者;有效:临床症状及活动性实验室指标均有改善,且激素减量或服维持量者;无效:临床症状改善或未改善,活动性实验室指标无好转,且激素未减量或不减反增者。

统计学方法 试验数据以均数±标准差表示,采用 SPSS11.0统计软件进行分析,计量资料采用卡方检验,计数资料多组间比较采用多因素方差分析,同一组间比较采用配对样本 t检验,P＜0.05为有统计学意义。

治疗结果 见表 1、表 2、表 3、表 4、表 5和图 1、图2。

表1 两组治疗前后总体疗效比较

表2 两组中医证候积分比较(±s)

表2 两组中医证候积分比较(±s)

注:与治疗前相比,△P＜0.05,▲ P＜0.01,◇与对照组比较(P＜0.05),◆与对照组比较(P＜0.01)。

症 状治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后 1月 治疗后 2月 治疗前 治疗后 1月 治疗后 2月红斑 1.93± 0.36 1.20± 0.99▲◇ 1.13± 1.00▲◇ 2.00± 0.00 1.80± 0.61 1.67± 0.76△口疮 1.93± 0.63 0.86± 1.00▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 1.73± 0.69 1.60± 0.81 1.46± 1.04关节疼痛 4.00± 2.40 1.20± 0.99▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 3.26± 0.98 2.60± 1.30△ 2.33± 1.49▲全身烦热 1.33± 0.95 0.60± 0.93▲◇ 0.86± 1.00 1.66± 0.75 1.66± 0.92 0.46± 0.86▲目涩咽干 1.60± 0.96 0.86± 1.00▲ 0.40± 0.81▲ 1.53± 0.86 1.26± 1.22 0.40± 0.81▲神疲乏力 1.40± 1.19 0.60± 0.93▲◇ 0.40± 0.81▲◇ 1.60± 1.10 1.66± 0.92 0.93± 1.01耳鸣 1.67± 0.75 0.93± 1.01▲ 0.20± 0.61▲◇ 1.26± 0.98 1.46± 0.89 0.80± 1.12脱发 1.80± 0.96 1.26± 1.11△ 0.46± 0.86▲ 1.33± 0.95 1.53± 1.00 0.53± 0.89▲

表3 两组治疗前后睾酮、雌二醇、促卵泡激素、促黄体分泌素、孕酮、泌乳素比较(±s)

表3 两组治疗前后睾酮、雌二醇、促卵泡激素、促黄体分泌素、孕酮、泌乳素比较(±s)

注:与治疗前相比,△P＜0.05,▲P＜0.01;◇与对照组比较 P＜0.05,◆与对照组比较 P＜0.01。

指 标治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后T(nmol/L) 0.38± 0.61 0.88± 0.89▲ 0.49± 1.04 0.49± 1.29 E2(Pmol/L) 314.90± 283.50 183.43± 175.77▲◇ 291.52± 220.27 240.02± 43.82 FSH(IU/L) 23.98± 5.53 35.47± 7.64 24.93± 5.74 43.73± 7.59△L H(IU/L) 11.64± 2.64 30.68± 13.17 15.74± 3.92 24.31± 4.88△P(IU/L) 12.29± 4.45 7.84± 3.10 9.89± 5.98 16.32± 7.74 PRL(MIu/L) 371.41± 72.73 320.00± 38.58 350.84± 42.52 368.67± 45.86 E2/T 2529.64± 2455.12 1161.22± 1951.58▲◆ 2842.15± 2770.95 4943.68± 6395.07

两组治疗前 E2均高于正常值,组间比较无明显差异(P＞0.05),治疗后治疗组雌二醇有下降明显(P＜0.01),且下降值显著高于对照组的下降值(P＜0.05);两组治疗前 T均低于正常值,组间比较无显著差异(P＞0.05),治疗后两组 T均显著下降,有统计学差异(P＜0.05),但是组间比较无明显统计学意义(P＞0.05)。两组的其他性激素指标治疗前后未发现明显的上升或下降趋势(P＞0.05)。

表4 两组治疗前后疗效指标的比较(±s)

表4 两组治疗前后疗效指标的比较(±s)

注:△与治疗前相比,P＜0.05,▲与治疗前相比,P＜0.01,◇与对照组比较 P＜0.05。

治疗组(n=30)对照组(n=30)指 标治疗前 治疗后 治疗前 治疗后ds-DNA(IU/M L) 221.86± 54.14 137.84± 38.10△ 263.57± 59.96 251.33± 54.44 C3(g/L) 0.87± 0.38 1.14± 0.48▲◇ 0.85± 0.33 0.96± 0.45 C4(g/L) 0.17± 0.08 0.25± 0.25△ 0.16± 0.09 0.17± 0.11 ESR(mm/h) 34.76± 4.82 30.79± 5.78 34.03± 4.99 30.01± 4.45 IgG(g/L) 15.62± 1.01 14.30± 1.13 17.44± 1.03 16.08± 0.94

表5 两组治疗前后安全性指标的比较

讨 论 系统性红斑狼疮(SLE)是一种危及多个组织器官的自身免疫性疾病。现代医学认为其病因主要由于遗传、自身免疫、内分泌、感染、物理刺激等因素而导致的一系列异常的免疫效应和组织器官的损伤。其临床表现错综复杂,病因不明。值得注意的是,在系统性红斑狼疮患者中,女性尤为多见。育龄妇女与同龄男性患病比例为 9∶1,而绝经期妇女与同龄男性的患病比例为 3∶1;女性非妊娠、月经周期均可以诱发SLE。因此,性激素水平与 SLE的关系一直被学术界所关注。以往研究证实,E2对免疫系统多个方面有影响,作用于免疫球蛋白的合成、B细胞分化、T细胞转换、自然杀伤细胞活化以及细胞因子分泌等。曾有研究显示[1]SLE患者无论在生理周期的哪一个阶段,血中T值均较正常减低,这是由于 SLE造成多系统的损害致使肾上腺皮质使雄烯二酮的产生减少的原因。 PRL是一种多肽激素,高 PRL血症是 SLE的重要特征,是SLE疾病活动的指标之一,也可能是 SLE患者发病因素之一[2]。 P与 SLE的关系研究较少,所报道的结果多为降低的,也有增高但无统计学意义的报道[3]。FSH以及 LH的相关报告在 SLE患者中的结果也不一致,有报告为增高,也有报告为正常或减低的[4]。这些不一致的结果可能与所选择的研究对象其激素分泌时期不同,或许是 SLE患者激素水平可表现为多样化。

最近的研究发现[5],性激素可以调节 T细胞受体信号转导,影响 T细胞及抗原递呈细胞活性物质的表达,对免疫反应具有双向调节作用。也有研究显示[6],雌激素可通过调节 B细胞凋亡抑制基因(BCL-2)的表达,从而诱导 B细胞凋亡。

中医病名中并无系统性红斑狼疮的病名,但是根据其临床表现,症候特点可以与中医病名中“阴阳毒”、“周痹”、“蝴蝶斑”、“日晒疮”、“面游风”、“瘟毒发斑”、“鬼脸疮”等一一对应。陈湘君[7]教授认为本病病机是在肝肾精血不足、邪火内生的基础上,外感风湿温热之邪,内外相合,化生热毒,侵袭脏腑经络,导致体内气血逆乱,阴阳失调,或者耗气伤津、炼液为痰、凝血为瘀,而见虚实夹杂,变证百出。根据以上 SLE发病的理论基础和长期的临床实践的基础上,确立了益气养阴解毒的基本治则。根据这个治疗原则,陈湘君教授通过一系列的临床观察,筛选出具有益气滋阴清热解毒功效的中药组成了复方自身清。并对其进行了一系列的临床和药理学研究,结果显示[8,9],该复方具有调节 CD4+CD45+RA、CD4+、CD4+ /CD8+、NK细胞等功能。

本次研究显示,治疗组 E2在治疗前后显著下降,T在治疗后显著上升,E2/T也有明显的下降,与之前的部分研究结论一致,证实了复方自身清可以有效地通过降低患者体内的 E2、T、E2/T水平来调节人体免疫系统。

治疗组 PRL治疗前后有下降的趋势,但是无明显的统计学意义,这与之前的文献描述有所出入,可能与样本量没有达到一定数量,难以使差异完全显现有关。

P与 SLE的关系研究较少,所报道的结果多为降低的,也有增高但无统计学意义的报道[10]。 FSH以及LH的相关报告在 SLE患者中的结果也不一致,有报告为增高,也有报告为正常或减低的[11]。这些不一致的结果可能与所选择的研究对象其激素分泌时期不同,或许是 SLE患者激素水平可表现为多样化。

两组 FSH、LH均有一定上升的趋势,虽然统计学意义不明显,但是同样提示药物对于 SLE患者体内的FSH、LH或许存在一定提升作用,可能由于 E2的下降,造成对 FSH、LH的反馈抑制有所削弱而造成的结果。治疗后,治疗组 P呈现下降趋势,对照组 P呈现上升趋势,但均不明显,所以,药物对于 P的作用以及 P在 SLE发病过程中的作用仍不清楚。

因此,由本次试验观察到:复方自身清联合西药组可以通过有效降低体内 E2含量,升高 T含量,调整E2/T比值,从而可能达到抑制自身免疫反应,缓解病情的作用;而对于 P、FSH、LH、PRL的作用则不明显,这可能与样本量不大,差异难以完全显现有关,也可能是 SLE患者激素水平可表现为多样化。

此外,本组实验发现,治疗组与西药组均可以有效降低 SLE患者体内抗 ds-DNA抗体,从而起到缓解病情的作用,对控制 SLE活动有一定的作用。治疗前两组患者的 C3和 C4水平均明显降低,二者无显著性差异(P＞0.05);治疗后,治疗组与对照组相比,补体的上升具有统计学差异(P＜0.05)。证实复方自身清可提升补体 C3、C4水平,使补体活化程度降低,消耗相应减少,从而减少免疫复合物的沉积和总量。

两组治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能未见明显变化,经卡方检验,也无显著统计学意义(P＞ 0.05)。

从两组患者总体临床疗效来看,总有效率 73.3%;对照组总有效率 60%。经检验,两组比较有显著性差异(P＜0.05)。同时复方自身清明显减轻目涩咽干、神疲乏力、耳鸣、脱发等症状,以上结果进一步证实复方“自身清”在改善中医气阴两虚、毒热内扰临床证候方面优于对照组,治疗组还能有效提高总体疗效。

本研究说明复方自身清加小剂量激素和硫酸羟氯喹,除改善患者的各种症状外,还能通过调整患者性激素水平从而改善病情,有助于扩展中医药对系统性红斑狼疮发病机制中作用的认识。

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