联合血浆置换治疗对重型肝炎近期疗效的影响因素研究

刘 浩,熊静平,孙 静,鲁晓擘,肖 琳,孙晓凤,李 琴,邓泽润,张跃新

重型肝炎是临床上最严重的肝病类型,由于其并发症多,预后差,病死率高,临床上一直比较重视。除肝移植外,本病尚缺乏有效的内科治疗办法。其病理基础是肝细胞大量坏死或严重变性,从而导致肝细胞功能衰竭及严重的代谢紊乱,由此引起内毒素血症,进一步加重肝细胞损害,影响肝细胞再生并造成其他脏器的损害,最终形成恶性循环使肝衰竭更为严重[1-2]。近年来,血浆置换 (PE)治疗的应用提高了重型肝炎的救治率,同时也为肝移植手术的成功提供了有效的支持。PE治疗能暂时替代肝脏解毒功能,清除体内毒性物质,改善内环境,为肝细胞的再生和肝功能的恢复创造条件[3]。其主要作用是为患者提供暂时的代谢支持,降低血中胆红素、内毒素、致炎因子等。其原理是将患者的血液引出,通过膜型血浆分离器将血液的有形成分 (血细胞)和血浆分离,分离出的血浆按 20%～30%的比例丢弃,再补充等量正常人的新鲜血浆并和患者的血细胞混合后由静脉输入,形成循环。本研究对2006—2010年在我科住院的 128例重型肝炎患者在内科综合性治疗的基础上采用 PE治疗,对可能影响 PE治疗疗效的相关因素进行分析,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 128例重型肝炎均为住院患者,其中男 100例,女 28例;年龄 19～68岁,平均 (38.1±12.8)岁。以治疗后好转 80例为有效组,恶化 48例为无效组。诊断符合参考文献 [4-5]。其中急性重型肝炎 12例,亚急性重型肝炎 7例,慢性重型肝炎 109例。其中乙型肝炎 97例,药物性肝病7例,乙型肝炎合并戊型肝炎 5例,戊型肝炎 4例,酒精性肝病 4例,乙型肝炎合并甲型肝炎 3例,自身免疫性肝炎 2例,病因不清 6例。

1.2 PE治疗 在恒温治疗室内,心电监护下行股静脉穿刺留置双腔导管,低分子肝素抗凝,剂量根据凝血功能而定;使用德国贝朗连续性肾脏替代治疗 (CRRT)机行 PE治疗 2 h,每次置换2 000～3 000 ml同型血浆,血流速度 60～100 Ml/min,血浆速度 20～30 ml/min,每次治疗前常规应用 25 mg异丙嗪肌肉注射,静脉滴注氢化可的松 100mg,5%葡萄糖酸钙 40～60 ml预防对血浆的变态反应,按病情轻重间隔 3～5 d重复治疗。部分合并肝性脑病和肝肾综合征的患者,联合应用持续性血液滤过疗法。

1.3 观察指标 总胆红素 (TBIL)、结合胆红素 (DBIL)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、清蛋白 (ALB)、白球比值 (A/G)、凝血活动度 (PTA)、胆汁酸(TBA)。终末期肝病模型 (MELD)评分 =3.8×ln胆红素(mg/d l)+11.2×ln INR(国际标准化比率)+9.6×ln肌酐(mg/d l)+6.4×病因 (胆汁淤积或酒精性肝病为 0,其他肝病为 1)[5]。疗效及不良反应。

1.4 疗效判断 有效:随访 6个月,临床症状如乏力、食欲不振、腹胀等改善,黄疸、腹腔积液、出血倾向等减轻,肝性脑病症状消失,TBIL下降 ＞50%,PTA提高 ＞10%且稳定 ＞2周。无效:死亡或治疗后症状、体征及肝性脑病病情无变化或继续加重,TBIL未下降或上升,PTA无变化或下降及疗效不明显而自动出院、死亡或肝移植者。

1.5 统计学方法 所有数据使用 SPSS 17.0软件进行统计分析,计量资料用 (±s)表示,采用配对 t检验。计数资料采用 χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄与疗效 有效组 80例,年龄 (40.7±3.5)岁;无效组 48例,年龄 (46.2±5.1)岁;两组年龄比较差异有统计学意义 (t=6.60,P＜0.01)。128例患者中≥50岁者 40例,治疗后有效 14例,有效率为 34.6%;＜50岁者 88例,治疗后有效 66例,有效率为 76.4%;有效率比较差异有统计学意义 (χ2=4.56,P＜0.05)。

2.2 PE治疗置换次数与疗效 不同 PE治疗次数患者的有效率比较,差异有统计学意义 (χ2=10.24,P＜0.05)。其中治疗 1次、4次、5次与治疗 2次、3次的有效率比较,差异均有统计学意义 (P＜0.05);4次与 5次比较,差异无统计学意义 (P＞0.05,见表 1)。

2.3 治疗间隔时间与疗效 PE治疗间隔时间不同其有效率比较,差异有统计学意义 (χ2=18.25,P＜0.01,见表 2)。

2.4 临床分期与疗效 重型肝炎早期行 PE治疗 43例,有效36例,有效率为 83.7%;中期行 PE治疗 60例,有效 41例,有效率为 68.3%;晚期行 PE治疗 25例,有效 3例,有效率为 12.0%。3期有效率比较差异有统计学意义 (χ2=45.87,P＜0.05)。

2.5 肝脏基础疾病与疗效 急性重型肝炎 12例,死亡 10例,病死率为 83.3%;亚急性重型肝炎 7例,死亡 5例;慢性重型肝炎 109例,其中无症状病原携带者发病 28例,慢性肝炎基础上发病 41例,在肝硬化基础上病情加重者 40例。PE治疗后的存活率分别为70.3%、68.9%和 34.1%,3个存活率比较,差异有统计学意义 (χ2=15.478,P＜0.05)。

2.6 并发症与疗效 重型肝炎可导致多种并发症,其中腹腔积液者 91例,其他并发症如电解质紊乱、肝性脑病、上消化道出血、感染、肝肾综合征等。无并发症及有 1、2、3、 ＞3种并发症者 PE治疗后有效率分别为 79.31%(23/29)、67.44%(29/43)、 48.15%(13/27)、 25.00%(6/24)、 0(0/5)。上述有效率比较差异有统计学意义 (χ2=41.30,P＜0.01)。

2.7 MELD评分与疗效 MELD评分不同的患者 PE治疗后有效率比较,差异有统计学意义 (χ2=25.22,P＜0.01,见表3)。治疗后 71例患者有效,MELD评分为 (17.7±5.1)分;57例患者无效评分为 (23.7±6.9)分,二者评分比较差异有统计学意义 (t=5.38,P＜0.05)。

2.8 患者 PE治疗前后观察指水平比较 患者治疗前后 TBIL、DBIL、ALT、AST、A/G、 PTA、 TBA水平比较,差异均有统计学意义 (P＜0.01,见表4)。

表 1 PE治疗次数与疗效的关系Table 1 Relationship between PE frequencies and curative effect

表 2 PE治疗间隔时间与疗效的关系Table 2 PE treatment time intervals and curative effect

表 3 MELD评分与疗效的关系Table 3 MELD scores and the curative effect

表 4 PE治疗前后观察指标的水平比较 (±s)Table 4 Comparison of the indicesobserved before and after PE treatment

表 4 PE治疗前后观察指标的水平比较 (±s)Table 4 Comparison of the indicesobserved before and after PE treatment

注:TBIL=总胆红素,DBIL=结合胆红素,ALT=丙氨酸氨基转移酶,AST=天冬氨酸氨基转移酶,ALB=清蛋白,A/G=白球比值,PTA=凝血活动度,TBA=胆汁酸

治疗前 治疗后 t值 P值TBIL(μmol/L) 350±200 223±169 6.32 ﹤ 0.01 DBIL(μmol/L) 195±120 108±64 8.57 ﹤ 0.01 ALT(U/L) 103±205 52±75 3.60 ﹤ 0.01 AST(U/L) 102±104 58±44 6.06 ﹤ 0.01 ALB(g/L) 28.1±5.9 28.6±3.6 1.05 0.30 A/G 1.03±0.45 1.18±0.31 3.30 0.01 PTA(%) 34±22 60±30 7.67 0.01 TBA(μmol/L) 201±64 174±59 6.62 0.01

2.9 不良反应 PE治疗过程中出现皮疹 10例,经地塞米松等治疗后缓解;出现血压下降 5例,多于治疗开始后 30 min内出现,在调整流速或同时给予升压药及补液对症处理后多在20 min左右恢复正常;出现口唇麻木4例,给予补钙处理后好转;8例患者治疗结束后插管部位出现淤斑、渗血,多与拔管时压迫时间不够有关。

3 讨论

重型肝炎是临床最严重的肝病类型,肝衰竭发生后,肝功能急剧下降,机体代谢紊乱,大量毒性物质和代谢产物堆积(如内毒素、胆红素、TBA、各种细胞因子等),体内致病因子、内毒素等蓄积,而凝血因子、清蛋白等合成能力下降,引起内环境紊乱,导致各种并发症出现如低血压、腹腔积液、电解质紊乱、肝性脑病、肝肾综合征等,因此病情凶险,预后极差。

PE治疗采用血浆分离器将患者的血浆从全血中分离出来,同时代之以新鲜冷冻血浆或人血清蛋白等,可除去血液中的中小分子毒性物质及与血浆蛋白结合的大分子毒性物质[6-7],暂时部分替代肝细胞的解毒功能,阻断上述恶性循环,给肝脏的再生与肝功能恢复创造良好的内环境。PE治疗同时还补充肝衰竭患者所缺乏的凝血因子、调理素、清蛋白等多种生物活性物质,以代替肝脏的部分生物合成功能,改善严重肝病患者临床症状,减少出血等并发症,为肝功能的恢复及肝组织的再生创造条件[8-9]。

本研究结果显示,128例患者 PE治疗后,80例好转,总有效率为 62.5%,其中急性重型肝炎病死率最高,为 83.3%。患者 PE治疗后对于胆红素、TBA有明显的降低作用。

本研究结果显示,年龄是影响 PE治疗效果的一个重要因素,≥50岁和 ＜50岁的患者在 PE治疗的效果上有明显差异。除年龄影响慢性重型肝炎的预后外,PE治疗的次数亦影响患者的预后,一般经过 3次 PE治疗后病情得到了稳定。而对于少数患者,由于肝脏的基础较差或有肝硬化,尽管置换的次数增加,但置换后的疗效反而下降。这可能与下列因素有关:(1)肝硬化残留肝细胞数量少、再生能力下降,肝储备功能较低,同时合并门脉高压、脾功能亢进,易合并各种并发症。(2)慢性重型肝炎早期肝细胞损害相对轻,并发症无或少,晚期肝细胞损害严重,再生困难,并发症多且严重。 (3)由于肝衰竭短期多难以恢复,进行单次 PE治疗难以逆转病情。

研究结果显示 PE治疗间隔的时间在3～5 d效果最佳。PE治疗是通过改善内环境为肝细胞再生提供机会,由于肝脏功能差,TBIL、TBA等代谢产物在体内持续产生,只有通过持续的治疗才能有效地减少代谢产物的堆积,所以置换间隔时间过长不利于肝细胞的恢复。

PE治疗的疗效也与肝脏的基础病变有关。急性重型肝炎病情进展快,无肝细胞再生,病死率最高,亚急性重型肝炎病死率较急性重型肝炎降低。对于慢性重型肝炎,本研究结果显示在无症状病原携带者和慢性肝炎基础上发生重型肝炎者,由于肝脏基础病变要明显好于肝硬化者,所以在发生重型肝炎后,两者治疗的有效率也有明显的差异。

重型肝炎合并并发症后可加重病情,并发症越多,其病死率较高,因此并发症的增加也明显影响 PE治疗的疗效。

本研究结果显示,PE治疗后部分患者中性粒细胞有升高的现象,但临床上并无感染的表现,可能与接受治疗后机体的反应性增加有关。治疗后部分患者血小板计数下降,可能与在体外循环的治疗过程中出现血小板的轻度破坏有关,但不影响置换的疗效。

MELD评分系统是美国梅奥肝病中心根据 4个独立样本资料研究得出的评价终末期肝病严重程度及预后的新的评分系统。它采用血清胆红素、血肌酐、凝血酶原时间的国际标准化比值和肝病原发病作为参数进行量化计算出分值,计算公式为MELD评分 =3.8×ln胆红素 (mg/dl)+11.2×ln INR+9.6×ln肌酐 (mg/dl)+6.4×病因 (胆汁淤积或酒精性肝病为0,其他肝病为 1)。由此可以得出不同阶段的 MELD分值和预期病死率,MELD分值越高,预期病死率越高,预后越差。

比起传统的 Child-Turcott-Pugh(CTP)评分系统,MELD评分系统参数客观,且把肾功能作为估计患者预后的一个独立影响因素,对病情评估更全面。我们应用 MELD评分对 PE治疗的疗效进行评价,发现 MELD评分≥40分,PE治疗的疗效最好。这提示我们及时把握 PE治疗的最佳治疗时机,制定合理的治疗方案,对预后进行评价,以提高患者的存活率。

血浆保养液含 17.4mmol/L枸橼酸盐,与血液中钙离子结合而引起血钙降低,大量输入新鲜冷冻血浆时可出现枸橼酸盐中毒及低血钙症状,引起口唇麻木,手足抽搐。故 PE治疗时应注意补充钙离子。本组 PE治疗期间出现口唇麻木,经处理后均顺利完成治疗,提示血浆治疗是比较安全的治疗手段[10]。

对于 PE治疗我们要有一个正确的认识,既不能夸大治疗的效果,又要正确把握治疗的时机,患者的发病年龄、置换次数、治疗间隔时间、基础疾病、临床分期、并发症的存在、MELD评分可作为判断 PE治疗疗效的重要指标。

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