围术期的抗血小板治疗

周淑新,佟俊萍 (编译)

心血管病患者需不中断地终生使用阿司匹林。植入裸金属支架后 6周、心肌梗死后 3～6个月及植入药物洗脱支架后至少 12个月必须使用氯吡格雷 (Clopidogrel)治疗。持续用双联抗血小板治疗的支架植入患者,由于手术导致的易凝状态,早期停用用作心血管病二级预防的抗血小板治疗,使术后心肌梗死及死亡风险增加 5～10倍。血运重建与手术间隔时间越短,严重心脏事件发生的风险就越高。择期手术应迟于这些时段,挽救生命的、半紧急或紧急手术需在连续使用双联抗血小板治疗的情况下完成。单用阿司匹林或氯吡格雷使手术出血风险增加约 20%,而双联抗血小板治疗使手术出血风险增加约50%。现有的临床数据提示,除了密闭腔 (如颅内、眼后房)或大出血及止血困难的手术,围术期停用抗血小板药的心血管事件风险要高于继续使用这些药的手术出血风险[1]。

脑卒中、心肌梗死、心肌血运重建或诊断为周围动脉病或急性冠脉综合征后,长期抗血小板治疗为二级预防的重要组分。裸金属或药物洗脱支架经皮冠脉介入治疗后,双联 (阿司匹林和氯吡格雷)抗血小板治疗预防支架血栓形成。围术期因术后血小板活性增强,增加了用抗血小板药物指征;不过用这些药也会增加手术出血风险,抗血小板治疗的出血风险是否低于停用这些药的血栓形成风险是关键问题[1]。

临床主要建议[1]

对不稳定性冠脉综合征和顽固性心绞痛患者,建议术前做冠脉血运重建,但与稳定性 (甚至严重)冠脉病患者采用合理内科治疗及适当控制心率相比,未见其获益性。半紧急手术病例,在完善内科保护治疗 (β-阻滞剂、抗血小板制剂、他汀类药物)前提下手术要低于冠脉血运重建 6周内的手术风险。此综述基于现有科学证据提出了围术期抗血小板治疗管理建议。不过,至今尚无可对围术期患者进行决策性指导的大型前瞻性随机对照研究;大多数现有数据源于非随机观察或准试验研究[1]。

1 抗血小板治疗[1-3]

阿司匹林有效剂量范围 75～325 mg/d。氯吡格雷 (75 mg/d)作为药物前体经肝细胞色素氧化生成活性代谢物。某些亲脂他汀类药和质子泵抑制剂 [或许除了泮托拉唑 (pantoprazole,Protonix)],及咪达唑仑 (Midazolam)与氯吡格雷竞争同类细胞色素,而降低其活性代谢物水平达 30%。停用阿司匹林或氯吡格雷 5 d后,血小板聚集反应回到基线。单用阿司匹林或氯吡格雷的出血风险,两者间无显著差异[1]。

与氯吡格雷相比,新药普拉格雷 (prasugrel,Effient)预防支架血栓形成更有效,但其使出血风险增加 30%。有 3种新药属血小板二磷酸腺苷受体抑制剂正在临床试验中:坎格雷洛 (cangrelor,静脉用短效可逆抑制剂);口服用可逆抑制剂替格瑞洛 (ticagrelor)及依诺格雷 (elinogrel)。与氯吡格雷比较,这些药差异性小,作用快,作用时间短;不过,直接与氯吡格雷比较,他们对临床结果的影响尚不清楚[1]。

急性冠脉综合征或支架植入后,只要不完全被细胞层覆盖,冠脉病变和支架就如同不稳定斑块,因此需强调双联抗血小板治疗 (即阿司匹林和氯吡格雷)。裸金属支架的金属架,6周内被平滑肌细胞、3个月内被正常内皮覆盖。药物洗脱支架内皮化速率要慢,3个月 13%,3年56%。因而,建议用氯吡格雷持续时间:裸金属支架植入后 6周,药物洗脱支架植入后至少 12个月 (见表 1)。若为高风险情形 (如:药物洗脱支架植入:优势型、近端、开口或分叉位置[1];注:动脉分支处,剪切应力低且血流速度慢,因而是动脉粥样硬化斑块、血栓和炎症的好发部位[2]),或高风险患者 (如年长、糖尿病、射血分数低或肾衰),这些最短持续时间可延长 ＞1年。药物洗脱支架晚期血栓形成少见 (发生率为 6%/年),但属灾难性事件,死亡率达 19%～45%。如同既往血管网内正常血流突然中断,而组织未做预处理[1]。

表 1 冠脉事件后抗血小板治疗持续时间建议[1]

1.1 停药[1]停用阿司匹林与心脏并发症风险增加相关 (优势比 OR=3.1),10 d达到高点;冠脉支架植入后此风险要高许多 (OR=90)。药物洗脱支架植入超过 2年后,停用阿司匹林发生急性血栓形成的也有病例报告。停用阿司匹林和晚发药物洗脱支架血栓形成的平均间隔时间为 7 d。因此阿司匹林应不中断地终生使用。

停用氯吡格雷是支架血栓形成的最重要独立预示因子,药物洗脱支架植入后前 18个月优势比为 14～57。虽然尚未确定植入支架后氯吡格雷合理的治疗持续时间,但有良好临床证据表明,1年内停用氯吡格雷危险。

围术期停用抗血小板治疗危害较多,以血小板聚集力增强为特征。因大手术、血管成形术和支架植入后前 6周内停用双联抗血小板治疗,导致心血管死亡率达 71%,而围术期维持治疗的死亡率 ＜5%(见表 2)。死亡率与血运重建和手术间隔时间呈负相关。

表 2 血管成形术和支架植入后 6周内过早停用抗血小板药物并发症发生率 (%)[1]

1.2 出血与血栓风险比较[1,3]某研究比较了围术期停用与继续用抗血小板药物的影响,虽然缺乏随机对照试验依据,但此研究表明,非心脏手术期间,单用阿司匹林或氯吡格雷使出血风险平均增加 20%。某些手术,如扁桃体切除或经尿道前列腺切除术,术后出血明显增加。仅有颅内神经外科报告了危及生命的出血[1]。

某对用与不用阿司匹林患者手术出血做了对照的 474项研究的荟萃分析发现,死亡率及并发症率未发生变化。除了血管、内脏和经支气管手术数据有限,阿司匹林与氯吡格雷共用使相关出血风险增至 50%。尽管止血时间长而且困难,尤其是因骨骼及创面组织渗出增加,但未见手术死亡率和长期并存病增加。有 3项研究对用与不用双联抗血小板治疗对普外科手术输血率的影响做了比较,所得结果不一致 (抗血小板治疗组无显著增加,4%、12%和 16%)。而且,因输血短期并发症率 (0.4%)及输血长期相对生存率减少 [16%。注:Surgenor等[3]对心脏手术患者住院期间输入 1或 2 U红细胞的长期生存率做了调查,3 254例患者,输入 1或 2 U红细胞的患者占 36%,其中术中占 43%、术后 56%、术前 1%。输血患者多属贫血、年长、年少、女性或有较多并存病者。与那些未输血患者相比,因心脏手术住院期间所有接受了 1或2 U红细胞患者的生存率显著下降,P＜0.001。校正患者和疾病后,输入 1或2U红细胞的患者,长期死亡风险要高 16%,校正危害比 =1.16,95%CI(1.01,1.34),P=0.035],比术前停止抗血小板治疗 30%的平均死亡率要少得多[1]。除了密闭腔(如颅内神经外科、脊髓外科、眼后房手术)或大出血且止血困难的手术,阿司匹林和氯吡格雷并未增加其他手术并发症[1]。

继续使用双联抗血小板治疗的支架患者,围术期心肌梗死和死亡结合率与稳定性冠脉病心肌梗死和死亡结合率相等(1%～6%,依手术类型而定);而停止抗血小板治疗与心肌梗死风险 (20%～40%)和死亡风险 (20%～85%)增加 5～10倍,取决于血运重建和手术间隔时间。因此,冠脉血栓形成风险要高于手术出血风险,若可能术前要避免停用阿司匹林和 (或)氯吡格雷。心脏病医生、麻醉师和外科医生需进行良好的沟通,以便根据每例患者的具体情况,权衡所有风险因素后做出决策,包括冠状动脉情况 (如高风险或低风险支架,心肌威胁量)、患者情况 (如年龄、凝血障碍、并存病)和手术类型。基于患者心血管及手术出血风险的围术期管理见表3[1]。

2 目前指南建议[1,4-5]

由于缺乏临床试验,目前基于观察数据专业学会的建议,试图对因过早中断抗血小板药物导致的高风险提供最安全的管理。作为脑卒中、急性冠脉综合征、心肌梗死或冠脉血运重建后的二级预防,阿司匹林应终生使用,不能因手术中断,无论

事件后多久,需采用阿司匹林使用建议[1]。Biondi-Zoccai等[4]的荟萃分析表明,阿司匹林使用不依从或停用与主要严重心脏事件风险高出 3倍相关 [OR=3.14(1.75,5.61),P=0.0001]。冠状动脉病中 -高风险者,阿司匹林使用不依从或停用与预后不良相关。所以,仅在患者出血风险明显高于动脉血栓形成事件风险时才能停用阿司匹林。除了糖尿病患者,阿司匹林作为一级预防,停用不会增加围术期风险[1]。

单纯扩张术后 2周、裸金属支架后 6周和药物洗脱支架后至少 12个月,建议采用双联抗血小板治疗。所有择期手术均应迟于这些间隔时间。仅挽救生命的手术可在患者依然用阿司匹林和氯吡格雷情况下完成;除非出血风险极大,术前不应中断双联抗血小板治疗。与未做血运重建术比较,裸金属支架或血运重建术后前 6周手术风险要高。3个月后才能表现出血运重建总获益性,即死亡率与无冠状动脉病患者术后死亡率相等。为此,建议择期手术的间隔时间比挽救生命手术的间隔时间要长[1]。

表 3 根据心脏和出血风险做好术前抗血小板治疗管理[1]

即便因手术高风险需停用氯吡格雷,但阿司匹林要不中断继续使用。由于支架血栓形成为血小板介导的现象,肝素不具有抗血小板活性的作用,因而不能作为阿司匹林或氯吡格雷的替代剂。虽然尚无随机对照试验证据,用阿司匹林同时,用短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂 [即依替巴肽 (eptifibatide,Integrilin),替罗非班 (tirofiban,Aggrastat)]作为氯吡格雷替代剂桥接治疗[1]。就此,Savonitto等[5]对近期植入药物洗脱支架、处于血栓形成高危期且需紧急手术的 30例患者研究发现,暂停用氯吡格雷,使用静脉用替罗非班 “桥接策略”,未增加出血风险。术后 12～24 h内重新开始抗血小板治疗,氯吡格雷再起始负荷剂量为 300 mg,使达到最大血小板抑制作用的时间降至 4～6 h,也减少了其他药竞争肝细胞色素所致的低反应性风险[1]。

后记:做好围术期抗血小板治疗的管理与患者预后相关。本文的指南性建议利于管理。早期停用作为心血管病二级预防的抗血小板药物,使支架患者术后心肌梗死和死亡风险激增。阿司匹林作为脑卒中、急性冠脉综合征、心肌梗死或冠脉血运重建后的二级预防,不能因手术而中断使用。有研究者提出,仅在出血风险明显高于动脉血栓形成事件风险时才能停用。麻醉师、心脏病医生和外科医生之间需要良好沟通,对患者所有的风险因子逐项评估,权衡利弊才能做出决策。包括个体的年龄、性别、有无凝血障碍和并存病、冠状动脉情况、有无支架、心肌威胁量、手术出血风险、手术类型;何时手术、何时停用、停用哪种药、是否需用替代剂、何时重新开始用药。血运重建与手术间隔时间与严重心脏事件风险相关,除了生命攸关的紧急手术,择期手术时间选择也很重要。总之,将患者的患病风险和死亡率降至最低是做好围术期抗血小板治疗管理的最终目标。

1 Pierre Guy Chassot,Carlo Marcucci,A lain Delabays.Perioperative antiplatelet[J].Therapy American Family Physician.2010,15,82(12):1484-1489.published at http://www.aafp.org/afp/2010/1215/p1484.htm l.

2 Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al.Incidence,predictors,and outcome of thrombosisafter successful implantation of drug-elutingstents[J].JAMA,2005,293(17):2126-2130.published at http://jama.ama-assn.org/content/293/17/2126.abstract.

3 Surgenor SD,Kramer RS,O lmstead EM,et al.Northern New England Cardiovascular Disease Study Group.The association of perioperative red blood cell transfusions and decreased long-term survival after cardiac surgery[J].Anesth Analg,2009,108(6):1741-1746.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448195.

4 Biondi-Zoccai GG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease[J].Eur Heart J,2006,27(22):2667-2674.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17053008.

5 Savonitto S,D′Urbano M,Caracciolo M,et al.Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent:a phase II study of′bridging′antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel[J].Br JAnaesth,2010,104(3):285-291.published at http://bja.oxfordjournals.org/content/104/3/285.abstract.