普罗布考对糖尿病大血管病变患者颈动脉内中膜厚度及氧化应激的影响

文 隆,何 慧,钟惠菊,张冬梅,张 帆

糖尿病大血管病变主要包括高血压、冠心病、脑血管病变和下肢血管病变,是糖尿病常见的并发症之一,具体指中等以上动脉的粥样硬化。近年来,越来越多的证据表明糖尿病大血管并发症与氧化应激之间关系密切。颈动脉内中膜厚度(IMT)是评价早期动脉粥样硬化的无创指标,是心脑血管病重要的危险因素与预测因子,是预测心脑血管疾病发生的重要手段。通过检测 IMT有助于监测大血管疾病的发展。普罗布考最早作为一种降脂药物应用于临床,其降胆固醇作用得到公认[1]。但是越来越多的研究表明,普罗布考除了强大的降脂作用之外,尚具有强大的抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗血管成形术后再狭窄的作用[2-5]。普罗布考可通过抗炎机制达到稳定动脉粥样硬化斑块的作用[6],也能够从多个途径降低氧化低密度脂蛋白 (OX-LDL)水平,预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展,减少心肌梗死及脑卒中的发病。本研究旨在探讨普罗布考对 2型糖尿病大血管病变患者的 IMT及体内氧化应激水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2008年12月—2009年 10月在我院门诊就诊的 2型糖尿病大血管病变患者 80例,随机分为:常规治疗组 (C组,n=40),其中男24例,女16例,平均年龄 (53±12)岁;普罗布考组 (P组,n=40),其中男 23例,女 17例,平均年龄 (55±11)岁。同时从同期健康体检者中选取无吸烟嗜好的正常对照个体为正常对照组 (N组,n=30),其中男 17例,女 13例,平均年龄 (56±12)岁。明确排除 2型糖尿病和其他内分泌代谢疾病,一级亲属中无 2型糖尿病患者。3组研究对象的性别、年龄间具有均衡性。

1.2 入选及排除标准

1.2.1 入选标准 (1)按照 1999年 WHO推荐的糖尿病诊断及分型标准,选取年龄 40～70岁的 2型糖尿病患者,口服降糖药治疗,病程在 6个月以上,空腹血糖维持在 7.5～10.0 mmol/L,所有患者入选前 4周均未接受其他调节血脂药物治疗。经颈动脉彩色多普勒超声确诊,有软斑块或者硬斑块者或者经病史、临床、心电图及影像学检查证实伴有冠心病、脑梗死者为糖尿病大血管病变者。(2)入选的 2型糖尿病大血管病变患者按照随机数字表法随机分为 C组和 P组,各 40例。

1.2.2 排除标准 严重的微血管并发症,严重的心、肝、肾脏疾病,急慢性炎症,其他严重器质性疾病及糖尿病急性并发症;妊娠、哺乳期妇女;长期吸烟史,恶性肿瘤及近期手术史。

1.3 治疗方法 所有患者给予饮食控制,适当运动及基础治疗。C组予口服降糖药对症治疗,P组在常规治疗基础上加用普罗布考 (诺美制药),250 mg,口服,2次 /d,疗程 6个月。

1.4 观察指标和方法

1.4.1 观察指标 N组体检时留取标本,余两组在治疗前及治疗 6个月后分别检测血清总胆固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、8-异前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)及 OX-LDL,以及超声检测IMT。

1.4.2 检测方法 各受试者于清晨抽取空腹肘静脉血,离心分离血清。8-iso-PGF2α采用酶联免疫吸附法测定,试剂盒由美国 ADL公司提供;血脂采用酶法测定;OX-LDL采用酶联免疫吸附试验双抗夹心法测定,试剂盒由美国 Sigmar公司提供,测定严格按说明书进行。

1.4.3 IMT的测定方法 患者在检查前先休息 5 min,采用常规去枕仰卧位,全身放松,头偏向左侧,充分暴露颈部,采用7.0MHz探头直接探测法,测定距颈动脉分叉处 1 cm以内的右侧颈总动脉 IMT。颈总动脉 IMT是指颈总动脉管壁中层和内膜层的厚度,用电子卡尺测量外膜与中层之间的界面至内膜表面的距离,取 3个切面的 3个 IMT数值的平均值。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示,两组间比较采用两样本 t检验,组内治疗前后比较采用配对 t检验。多样本比较采用单因素方差分析 (one-way ANOVA)。正态分布和满足方差齐性的数据比较采用最小显著差法 (the least significant difference,LSD)检验,不服从正态分布或 (和)不满足方差齐性的采用Dunnett′s T3检验。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 C组 40例患者中合并冠心病者 11例,脑梗死者 3例;P组 40例患者中合并冠心病者 13例,脑梗死者 2例,差异无统计学意义 (P＞0.05)。

2.2 各组血脂、氧化应激及 IMT的比较 治疗前,与 N组相比,C组和 P组患者的血清 TC、TG、LDL均显著升高,HDL下降,8-iso-PGF2α、OX-LDL显著升高,IMT值升高,差异均有统计学意义 (P＜0.05)。

与治疗前比较,C组治疗后 TC、TG、LDL、8-iso-PGF2α、OX-LDL均呈下降趋势,但差异无统计学意义 (P＞0.05),IMT值无明显改变。P组经治疗后 TC、TG、LDL、8-iso-PGF2α、OX-LDL均明显降低,差异有统计学意义 (P＜0.05);IMT值间差异无统计学意义 (P＞0.05),但呈现下降趋势 (见表 1)。

表 1 各组治疗前后血脂、OX-LDL、8-iso-PGF2α及 IMT的比较Tab le 1 The comparison of blood fat,OX-LDL,8-iso-PGF2αand IMT in three groups before and after therapy

3 讨论

糖尿病大血管病变是糖尿病致残和致死的主要原因,约占糖尿病患者死亡原因的 60%～70%[7]。Brownlee提出 “糖尿病并发症的共同机制”学说,认为高血糖引发的过氧化产物是糖尿病并发症机制中关键性的第一步,即高糖损伤的共同基础——氧化应激[8]。很多研究证实,高糖可以导致体内氧化及抗氧化水平失衡,通过葡萄糖的代谢、自身氧化及蛋白的糖基化等多种途径引起组织中自由基升高,升高的活性氧和氧自由基可以和多种细胞成分发生反应,引起血管细胞膜的脂质过氧化和细胞损伤,细胞膜和血管通透性增加[9-10];并能促进LDL的氧化修饰产生 OX-LDL和脂质过氧化,诱导血管基因表达的改变和促进细胞增殖从而引发动脉粥样硬化的加速[11],最终导致动脉粥样硬化等糖尿病大血管并发症的形成。

8-iso-PGF2α主要来源于磷脂中的花生四烯酸,是经自由基催化不饱和脂肪酸脂质过氧化 (非酶促反应)后的终末产物,其产生机制及产生过程与过氧化损伤极为密切,可以特异、准确地反映体内的氧化应激水平,常作为评价体内氧化应激的金指标[12]。血清、血浆和尿液中 8-iso-PGF2α水平的升高与糖尿病及大血管并发症有关,在糖尿病持续高糖状态下,体内氧化应激反应加剧,8-iso-PGF2α在动脉粥样硬化和血管疾病发病中起着重要的作用[13]。OX-LDL是 LDL内大量多价不饱和脂肪酸在过量自由基及其他致氧因素作用下发生氧化后形成,其被巨噬细胞摄取的速度是正常 LDL-C的数倍乃至数十倍,从而加速了泡沫细胞的形成。OX-LDL不但能促进泡沫细胞的形成,而且具有细胞毒性作用,是动脉粥样硬化、心血管疾病发生发展的重要因素,也是氧化应激的重要指标。本研究中,在年龄、性别因素基本匹配一致的情况下,糖尿病大血管病变患者的 8-iso-PGF2α和 OX-LDL水平均明显高于正常对照组,这表明糖尿病大血管病变患者体内存在明显的氧化应激,且氧化应激的水平直接影响着大血管病变的程度,氧化应激的程度越重则大血管并发症越严重。糖尿病患者氧化应激产物增加可能与下列因素有关:(1)葡萄糖自身氧化作用增加,形成大量氧化中间产物,并最终形成氧自由基。(2)长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化,形成糖化终末产物 (AGEs)堆积,而 AGEs形成过程中不断产生自由基。(3)机体内抗氧化物质如超氧化物歧化酶活性降低,削弱了机体自由基的清除能力。

IMT是早期动脉粥样硬化的标志,也是脑卒中和冠状动脉粥样硬化的预测指标。颈动脉 IMT可作为糖尿病大血管病变可靠的定量指标,欧洲高血压指南中已将颈动脉 IMT＞0.9mm作为动脉粥样硬化靶器官损害的标志。本研究结果显示,糖尿病大血管病变患者的 IMT普遍高于正常对照组。

普罗布考具有两个酚羟基,酚羟基极易被氧化,从而消耗体内过氧游离基、氧自由基等氧化物质,避免或减少了 LDL等脂质被氧化,起到抗氧化作用。普罗布考能有效降低 TC及LDL-C水平,同时能降低 LDL-C中的溶血卵磷脂胆碱水平,抑制 LDL-C致动脉粥样硬化作用,起到保护血管内皮细胞的作用。普罗布考的抗动脉粥样硬化作用已经在许多试验中得到证实。Sia等[14]的研究表明,普罗布考通过抑制心肌纤维化、降低氧化应激及减少促炎因子白介素 1(IL-1)及白介素 6(IL-6)的表达等作用,使得心肌梗死后的存活率较对照组显著增加 (87.9%和 50.6%,P＜0.001)。此外,在 Sawayama等[15]进行的福冈动脉粥样硬化研究中,246名无症状动脉粥样硬化患者被随机分为 3组,分别接受普罗布考 (500 mg/d)、普伐他汀 (10 mg/d)及安慰剂治疗,持续观察 2年,结果表明,与安慰剂组相比,普罗布考组的血清胆固醇水平和心脏事件发生率均显著降低。本研究结果显示,与治疗前相比,普罗布考治疗 6个月后在 TC、TG、LDL下降的同时,8-iso-PGF2α、OX-LDL均出现不同程度的降低,尽管 IMT值无统计学改变,但也呈现下降趋势。

综上所述,普罗布考在调节血脂的同时,还可减轻体内氧化应激水平,减少 IMT,从而改善糖尿病大血管并发症,但其涉及的具体机制尚需进一步研究。

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