肠道微生态系统与常见消化系统疾病肠道微生态系统与肝病

(山东大学附属省立医院，济南250021)

大量研究显示肝病的发生、发展与人体肠道微生态系统的变化密切相关。正常情况下，肠道内的各种抗原物质可少量进入门静脉系统，在肝脏内灭活、清除，同时微量的内毒素吸收可使肝脏的网状内皮系统处于激活状态，刺激人体免疫系统，使之处于一种“觉醒”状态。但在肝脏功能受到严重损伤时，肠道微生态可发生显著变化，进而肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官并形成内毒素血症，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死，从而增加肝脏损害，继而又促成内毒素血症，如此构成恶性循环。以往研究多集中于内毒素作用效应细胞后产生炎性反应导致肝脏损伤，本文将就肝病与肠道微生态系统的相互关系加以论述。

1 肝病患者的肠道微生态系统特点

肝脏的功能状态与肠道微生态系统的平衡息息相关。肝病时肠道微生态紊乱突出表现为肠道菌群失调，包括比例失调和定位转移即细菌移位两大类。比例失调主要是指肠道内的原籍常住菌(优势菌)大部分被抑制，而少数菌种过度繁殖，两者比例失衡。定位转移分为横向和纵向两类;横向转移是指肠道的正常菌群由原定位向周围转移，纵向转移是指正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移。

肝病时发生肠道微生态紊乱的原因:①肝脏参与的消化功能下降:胆盐可与内毒素结合形成去污剂样难以吸收的复合物从而抑制内毒素移位。肝脏病变引起胆汁分泌量减少或胆汁组成成分发生变化，可破坏肠—肝轴平衡，对肠道杆菌的抑制作用减弱。随肝病病情加重而胃肠蠕动减慢、延迟、张力降低，溶菌酶、粘液及酸碱分泌减少，肠腔PH调节失常，细菌明显上移至小肠大量繁殖。②肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿、缺血、缺氧以及长期营养不良使微绒毛受损，并损害肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行，且分泌型免疫球蛋白A(sIgA)分泌显著减少，降低了胃肠黏膜清除能力，提供外来菌接触并黏附胃肠黏膜的机会，易发生肠道细菌过度生长(IBO)、外来菌定植以及肠道菌丛潜生体形成。③重症肝炎或晚期失代偿期肝病病程进展中可发生全身炎症反应综合征(SIRS)，这时肠上皮细胞功能和完整性遭到严重破坏，肠道屏障几乎丧失，出现肠道细菌移位，导致严重感染，进一步促进SIRS的发展。④应用制酸剂、抗生素等药物均可导致肠道微生态失调。研究表明，肠道微生态失调程度与肝病的严重程度相关。

肠道菌群失调使原籍菌群失去优势，对部分菌群营养竞争、占位竞争等效应消失，肠道内革兰阴性杆菌过度生长、代谢增快，细胞壁脂多糖成分(LPS)即内毒素增多。由于肝脏功能受损，不能完全解毒、清除过量的内毒素而使其在循环系统浓度升高，同时肠道屏障结构破坏，出现肠道细菌移位和内毒素移位，最终导致肠源性内毒血症，并进一步加重肝脏损伤，肝病—肠道菌群失调—肠源性内毒素血症三者之间形成一个恶性循环，其中内毒素血症是关键。

1972年Cardis首先证实内毒素血症与肝功能损害密切相关，内毒素可通过两种方式造成肝功能损害:①影响排泄功能:内毒素可影响肝细胞分泌功能和三磷酸腺苷(ATP)酶活性及线粒体的能量合成而影响胆汁排泌，从而引起胆汁淤积导致肝损害。②损害肝细胞:实验表明，内毒素除可直接损害肝细胞，还可以通过激活Kupffer细胞、单核细胞释放促炎介质使肝窦充血，狄氏腔扩张，库普弗细胞肿胀、内部结构松解、线粒体嵴消失，呼吸率降低，琥珀酸氧化减少，ATP酶活力受抑制以及二磷酸腺苷的利用障碍，钙离子转位和钾离子转位发生改变从而间接损害肝细胞;内毒素及TNF还可诱发肝脏局部性的施旺氏反应，引起肝脏微循环障碍，导致肝细胞损害。

3 肝病患者肠道微生态系统紊乱的治疗

在治疗肝病的同时尚需重视肠道的微生态平稳。以下是目前常用的肠道微生态调节手段。

2.1 选择性肠道脱污染 采用窄谱抗生素去除肠道革兰阴性杆菌及真菌，尽可能保护肠道专性厌氧菌，缩小肠道内毒素池水平，减少细菌移位，降低感染及内毒素血症的发生率。但慢性肝病长期应用抗生素，既易诱导耐药菌的产生，又可因应用抗生素不当导致药物性肝损，因此认为选择性肠道脱污染应严格限制用于易发生细菌感染的高危患者。

2.2 微生态调节剂 主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌通过调整肠道菌群，抑制肠道细菌过度生长，促进肠上皮细胞黏蛋白分泌及潘氏细胞slgA的分泌，改善肠黏膜屏障功能，提高肠道定植抗力，减少内毒素血症;益生元是能选择性地促进一种或几种有益菌生长从而促进宿主健康的非消化性低聚糖，能通过选择性的促进有益菌的生长以提高定植抗力，并籍此抑制潜在致病菌生长及其有害代谢物的产生，以减少内毒素的产生;体外研究发现，乳果糖还可直接灭活内毒素，并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动，加快肠道细菌及毒素的排出，而几乎无任何不良反应。合生元是将益生菌和益生元同时合并使用，是两者有选择的组合，不仅是作用简单的相加，而是有协同作用。

2.3 促动力药 临床研究表明，西沙必利等药物能够提高肝硬化大鼠的肠道传输速度，改善肠道通透性，阻止肠道细菌和内毒素移位，如肝硬化患者使用西沙必利6个月可降低口—结肠转运时间，同时可清除约80%患者的IBO。

2.4 微量元素 锌等微量元素能够通过金属硫蛋白保护酒精性肝病的肠黏膜屏障功能，从而抑制内毒素血症和肝脏损伤。

2.5 抗氧化剂 胰岛素样生长因子-1具有肝脏保护和营养肠道的作用，给予肝硬化大鼠胰岛素样生长因子-1能够改善肠道屏障功能，减少细菌内毒素移位;N-乙酰半胱氨酸、别嘌醇、维生素E等能够保护胆汁淤积性肝损伤的肠道屏障功能，减少门脉和外周血中的内毒素水平。

2.6 其他调节肠道微生态的药物 胆盐可抑制肠道内许多细菌的生长，动物实验证实胆道梗阻导致小肠内细菌过生长，并促进细菌移位;谷氨酰胺的缺乏能够增加细胞因子介导的细菌移位，实验证实给予完全胃肠外营养状态下的创伤大鼠谷氨酰胺能够改善肠道的屏障功能。