重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性腹水的疗效和安全性

翟凤钰，许燕艳，王 芳，漆齐贵，岳 莉

(辽宁医学院附属第一医院，辽宁锦州121001)

恶性腹水是肿瘤晚期常见并发症之一，临床表现为腹痛、腹胀及低蛋白血症等，其不仅严重影响患者的生活质量，而且是其预后不良的表现。目前，临床上采用重组人p53腺病毒注射液治疗恶性胸水取得一定疗效，但其对恶性腹水疗效的报道较少。本研究应用重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性腹水患者23例，取得良好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2009年1月～2011年1月我院收治的恶性腹水患者23例，男7例、女16例，年龄36～78岁、中位年龄57岁。胃癌2例，结直肠癌5例，卵巢癌13例，胰腺癌1例，乳腺癌2例;KPS评分均≥60分，预计生存期＞3个月。患者血常规、心电图及肝肾功均正常，近1个月内未行腹腔灌注化疗，无消化道等不良反应及并发症，近期疗效可评价，B超、CT及细胞学检测明确为恶性腹水，无药物过敏史。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 治疗前先行B超定位，于腹腔置引流管，尽量排尽腹水。然后回输生理盐水500 ml，再将1×1012VP重组人p53腺病毒注射液(深圳赛白诺基因技术有限公司生产)溶于生理盐水250 ml中腹腔灌注。用药前先给予雷莫司琼等止吐药，48 h后将顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产)40 mg溶于生理盐水250 ml中腹腔灌注，并适当给予地塞米松10 mg、水化利尿及对症、支持治疗等。注药后每10 min翻身1次，每周注药1次，21 d为一个周期，当腹水消失时即停止用药。每例至少治疗3周后评价疗效。

1．2．2 观察指标 患者治疗前均行腹部CT及B超检查，治疗前后行血常规、尿常规、心电图及肝肾功能检查;用药后6 d重复上述检查。治疗期间，记录腹水变化，观察用药过程中患者的症状、体征和不良反应。

1．2．3 评价标准 ①近期临床疗效:完全缓解(CR):腹水消失达4周以上;部分缓解(PR):腹水减少50%以上，症状缓解并维持4周以上;稳定(SD):腹水减少低于50%，但无增加趋势;进展(PD):腹水增加。以CR+PR计算有效率，CR+PR+SD计算疾病控制率。②生活质量:依据KPS评分评定生活质量。KPS增加＞10分为改善，增加≤10分为稳定，减少＞10分为进展。③毒性反应:按照WHO制定的毒性反应分级标准，分为0～4级。

1．2．4 随访 门诊或电话随访至2011年7月，无进展生存期(PFS)为确诊之日到出现进展或死亡的时间;生存期(OS)为确诊之日到最后一次随访或死亡的时间。

1．3 统计学方法 采用 SPSS16．0统计软件，用Kaplan-Meier法分析生存，Log-rank法检验生存差异。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效 23例患者中，CR 8例，PR 11例，SD 2例，PD 2例，有效率为82．6%，疾病控制率为91．3%。

2．2 生活质量 KPS评分显示，改善20例，稳定2例，进展1例，改善率为87．0%。

2．3 随访 对患者随访3～20个月，中位随访时间13个月，中位 PFS 4．1个月(3．7 ～4．5 个月为 95%置信区间)，中位 OS 8．6个月(7．8～9．4个月为95%置信区间)，1年生存率为21．7%。

2．4 毒性反应 患者均顺利完成治疗，耐受性好。毒性反应为发热者0、Ⅰ、Ⅱ级分别为9、11、3例，寒战者 0、Ⅰ、Ⅱ级分别为 17、5、1 例，腹痛者 0、Ⅰ、Ⅱ级分别为18、5、0例，恶心、呕吐者0、Ⅰ、Ⅱ级分别为19、1、2 例，白细胞减少者0、Ⅰ、Ⅱ级分别为21、1、0例，腹泻者0、Ⅰ、Ⅱ级分别为22、1、0 例。发热多为自限性，少数经物理治疗或用退热药后可恢复，其他行对症、支持治疗后均能缓解。用药前后心电图、尿常规及肝肾功能均无明显变化。

3 讨论

恶性腹水是中晚期肿瘤常见的并发症之一，可引起呼吸衰竭及肾衰竭等，甚至危及生命，主要因肿瘤转移至腹膜，损伤浆膜及血管、淋巴管栓塞等所致［1］。反复抽吸腹水可导致机体免疫力迅速下降，病情恶化，不能再耐受全身化疗。目前，治疗腹水的手段较多，但都不甚理想。本研究采取重组人p53腺病毒注射液联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水，取得较好疗效。

重组人p53腺病毒注射液由5型腺病毒载体和人p53抑制基因重组而成。腺病毒载体对人体无遗传毒性，且感染率高，不发生传播［2］。p53基因是最常见的突变基因，也是与人类关系最密切的肿瘤抑制基因，与肿瘤的发生、发展及临床疗效密切相关;其在体内能诱导合成p53蛋白，阻滞细胞在G1期，并诱导细胞凋亡等［3］。正常情况下人体细胞中p53蛋白表达很少，当细胞受到损伤时，p53蛋白可快速增加，使细胞分裂停留在G1期，对受损细胞进行修复;如修复失败则会诱导细胞凋亡。因此，p53基因有“分子警察”之称。在细胞生长周期中，p53基因是负性调节因子，能在DNA损伤后产生应激反应，而对正常细胞没有损伤。高表达的p53蛋白能刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，并在瘤组织内引起肿瘤杀伤性细胞聚集。p53基因还有调节细胞分化、衰老，上调和下调多种癌基因活性，抑制血管内皮生长因子与多药耐药基因表达的作用。重组人p53腺病毒注射液对肿瘤细胞的作用机制包括:使肿瘤细胞发生周期阻滞与“程序性死亡”，从而抑制肿瘤生长［4］;增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性［5］;抑制血管内皮生长因子基因及药物多抗体基因表达;刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，使注射该药的肿瘤局部聚集大量免疫细胞;通过“旁观者效应”抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长，使注射该药的瘤组织局部血供发生障碍和肿瘤内坏死［6］。

顺铂是常用的非特异性抗肿瘤药，对肿瘤细胞有较强的渗透作用，可诱导多种肿瘤细胞凋亡，使腹膜增殖及纤维化，进而减少腹水形成，具有较好的临床疗效［7］，其主要作用为影响肿瘤细胞合成、复制，破坏肿瘤细胞，并有利于腹水吸收，降低其消化道毒性。已有研究表明，重组人p53腺病毒注射液联合顺铂不受内源性p53基因的影响，具有协同抗肿瘤作用［8］。本研究采用重组人p53腺病毒注射液48 h后序贯顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水，患者近期有效率为82．6%，中位生存总时间8．6个月，1年生存率为21．7%。其主要毒性反应有发热、寒战、腹痛、恶心、呕吐及白细胞减少等，经对症处理后均不影响正常化疗，无明显心、肝、肾功能损害。

综上所述，重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性腹水疗效较好，可有效控制腹水复发，明显改善患者的生活质量，是安全、可行的治疗方法，值得临床应用。

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