肝硬化期原发性胆汁性肝硬化患者的临床特点及预后分析

泽塔多吉，吕洪敏 ，向慧玲，李凤惠，德 吉，周佳美

(1天津医科大学三中心临床学院，天津300170;2天津市第三中心医院;3西藏昌都地区人民医院;4西藏堆龙县人民医院)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是慢性肝内胆汁淤积性疾病，其病因未明，免疫异常、遗传因素与其发病密切相关。PBC好发于中年妇女，血清抗线粒体抗体(AMA)阳性对其诊断具有特异性。为探讨PBC患者的临床特点及预后，我们对2004年5月～2011年2月天津市第三中心医院收治的192例患者的临床资料分析如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 本组因各种并发症住院的PBC患者192例，男45例、女147例(男女之比为1∶3．3)，年龄32～81岁，病程1～194(29±18)个月，均符合2000年美国肝病协会制定的PBC诊断标准，并根据临床表现、实验室检查、超声、CT或病理检查证实为肝硬化期。患者入院时并发腹水88例，感染46例，出血41例，肝性脑病21例，肝癌15例，肝肾综合征9例，肝掌99例，脾肿大60例，肝肿大56例，关节畸形3例;合并干燥综合征9例，类风湿性关节炎7例，甲状腺疾病10例，黄色瘤6例。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 患者均采用熊去氧胆酸(UDCA)加护肝药等综合治疗，治疗6个月观察其主要临床症状(黄疸、腹胀、乏力、皮肤瘙痒、消化道出血)变化。

1．2．2 检测方法 抽取患者肘静脉血，采用全自动生化分析仪、全自动血凝分析仪分别检测其血清碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、凝血酶原活动度(PTA)、血脂;采用Olympus荧光显微镜、间接免疫荧光法检测AMA、AMAM2亚型(AMA-M2)，免疫印迹法检测抗GP210抗体、抗SP100抗体、抗核抗体(ANA)及免疫球蛋白，试剂盒购自德国欧蒙医学实验诊断公司。

1．2．3 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件，计量资料用±s表示，计数资料用百分率表示，治疗前后比较用t、χ2检验，单因素、多因素分析用Logistic回归分析。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 本组治疗前后生化指标变化 见表1。

2．2 本组治疗前后免疫学指标变化 见表2。

2．3 本组治疗前后主要临床症状变化 治疗前黄疸99 例(51．6%)，腹胀 95 例(49．5%)，乏力 82 例(42．7%)，皮肤瘙痒 61 例(31．8%)，消化道出血 45例(23．4%);治 疗 后 分 别 为 62(37．3%)、54(32．5%)、47(28．3%)、32(19．3%)、24 例(14．5%)。治疗后黄疸、腹胀、乏力、皮肤瘙痒明显改善(P＜0．05)，总有效率为 64．6%(124/192)。

2．4 随访 192例患者中，死亡26例(13．5%)，其TBIL均＞100 μmol/L;其中死于肝肾衰竭9例，肝癌及感染11例，肝性脑病6例。对67例TBIL＞100 μmol/L的患者随访2 a，其中服用UDCA＞2 a者生存41 例(61．2%)，＜ 2 a者生存26 例(38．8%)，两者并发症比较见表3。

表1 本组治疗前后生化指标比较(±s)

表1 本组治疗前后生化指标比较(±s)

生化指标 治疗前 治疗后P ALT(U/L)86± 27 65±15 ＜0．01 AST(U/L) 63± 24 48±22 ＜0．05 ALP(U/L) 337±147 135±30 ＜0．01 GGT(U/L) 157± 97 87±34 ＜0．01 TBA(μmol/L) 69± 52 32±30 ＜0．01 TBIL(μmol/L) 66± 43 40±18 ＜0．01 ALB(g/L) 31± 6 32± 3 ＜0．01 GLO(g/L) 34± 8 29± 4 ＜0．01 PTA(%) 80± 19 83±13 ＞0．05 TC(mmol/L) 4．80 ±1．40 3．30 ±1．10 ＜0．01 TG(mmol/L)2．29 ±2．58 1．69 ±0．96 ＞0．05

表2 本组治疗前后免疫学指标变化［例(%)］

表3 67例TBIL＞100 μmol/L患者的并发症发生率比较［例(%)］

2．5 并发症预后分析 以患者是否死亡为因变量，年龄、性别、胸腹水、出血、脾亢、黄疸、肝性脑病、感染、肝肾综合征、肝癌为自变量，进行单因素非条件Logistic回归分析。结果显示，肝性脑病、肝癌、肝肾综合征是PBC的危险因素，其95%CI分别为3．453～ 86．230、0．988 ～8．859、1．099 ～164．487，P 均 ＜0．05。

3 讨论

随着诊断技术不断提高，尤其是AMA检测技术的推广，PBC诊断率呈上升趋势，但仍有部分患者因早期诊治不及时而延误病情。国内PBC确诊患者主要在症状期，而国外无症状期确诊率达60%。本文PBC以中年女性多见，男女之比为1∶3．3，与国内文献［1］报道一致，与国外报道［2］的 1∶9 有统计学差异。本组多为失代偿肝硬化期，从发病到确诊时间1～194个月、平均27个月。PBC患者早期一般无黄疸，症状亦不明显，所以早发现、早治疗对控制病情进展尤为重要。研究显示，TBIL与PBC患者的生存率显著相关，是重要的判断PBC患者生存期的指标之一;如血清TBIL持续高于100 μmol/L，患者生存期一般 ＜2 a［3］。本研究发现，PBC患者 TBIL明显升高，其中＞100 μmol/L者67例;对此患者随访2 a，其中死亡26例(13．5%)，生存期＞2 a者占61．2%，高于文献报道［3］。本组患者均以各种并发症就诊，结果显示长期存活者的并发症单一且轻，药物易控制是其重要原因;生存期＞2 a且合并2种以上并发症者占14．9%(6/41)，生存期＜2 a且合并2种以上并发症者占80．8%(21/26)，说明生存期＜2 a者的并发症严重或合并多种并发症。进行Logistic回归分析显示，肝性脑病、肝肾综合征、肝癌是PBC的独立危险因素。提示判断PBC患者预后应综合分析其临床症状、生化指标，以及有无腹水、感染、肝性脑病、出血、肝肾综合征、肝癌等并发症。本组治疗前TBA明显升高，提示其可能为PBC的辅助诊断指标之一。

AMA是诊断PBC的特异性指标之一，尤其是AMA-M2阳性更具诊断价值。本组AMA或AMAM2阳性率为95．8%，与文献［4］报道一致。Worman等［5］报道，约50%的 PBC患者 ANA阳性，且其抗GP210、抗SP100抗体阳性率较高。本组抗GP210抗体阳性率为22．4%，抗SP100阳性率为8．9%。提示诊断PBC时除检测AMA-M2外，还可结合抗GP210、抗SP100抗体辅助诊断，尤其是在AMA阴性时，抗GP210、抗SP100抗体阳性可作为PBC诊断的另一重要指标［6］。本组治疗前IgM、IgA、IgG均升高，以IgM升高明显;提示PBC患者免疫球蛋白升高，符合文献［1］报道。另外，本组免疫指标治疗前后对比显示IgM改善明显(P＜0．05)，而AMA、ANA、抗 SP100、抗 GP210、IgA、IgG 水平治疗前后无统计学差异。目前认为PBC是自身免疫性疾病，患者常有体液免疫和细胞免疫异常，合并其他自身免疫性疾病。本组合并干燥综合征9例，类风湿性关节炎7例，甲状腺疾病10例，黄色瘤6例;提示诊断PBC时要注意其他并存的自身免疫性疾病。

目前，PBC无特效疗法，UDCA是唯一被美国FDA批准用于治疗PBC的药物，推荐剂量为13～15 mg/(kg·d)［7］。UDCA 治疗 PBC 的主要机制可能为修复损伤肝细胞，改善胆管细胞的分泌功能，以及胆汁解毒、抗凋亡作用等;治疗PBC的关键是抑制异常的免疫反应，减轻淤积胆汁的毒性作用。Pares等［8］报道，长期服用UDCA可明显改善PBC的临床症状、生化指标，延缓组织学进展、延长生存期或移植前期。研究表明，PBC患者行UDCA治疗后4～6周出现生化指标应答，3个月内80% ～90%患者的生化指标明显改善，临床表现和生化指标应答情况可用于预测患者的长期疗效［9］。本研究显示，经UDCA为主综合治疗6个月后，患者的临床症状及生化指标明显改善，总有效率为64．9%，与文献报道［10］一致。另外，本研究对 TBIL ＞100 μmol/L 且行UDCA治疗＞2 a的67例患者追踪随访，发现生存期 ＞2 a者占 61．2%，高于文献报道［5］，推测可能与其坚持UDCA为主的综合治疗有关。表明PBC肝硬化期坚持UDCA治疗，可明显改善患者的生化指标，提高其生活质量，延长生存期。

［1］Rinella ME．Primary biliary cirrhosis［J］．Ann Hepatol，2006，5(3):198．

［2］尧颖，杨晋辉，尤丽英，等．原发性胆汁性肝硬化68例临床分析［J］．肝脏，2008，13(1):35-36．

［3］Mayo MJ．Natural history of primary biliary cirrhosis［J］．Clin Liver Dis，2008，12(2):277-288．

［4］周永兴．现代肝硬化诊断治疗学［M］．北京:人民军医出版社，2000:183-185．

［5］Worman HJ．Nuclear envelope protein autoantigens in primary biliary cirrhosis［J］．Hepatol Res，2007，37(3):406-411．

［6］Muratori P，Muratori L，Ferrari R，et al．Characterization and clinical impact of antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis［J］．Am J Gastroenterol，2003，98(2):431-437．

［7］Sorda J，Findor J．Methotrexate therapy in primary biliary cirrhosis［J］．Acta Gast roenterol Latinoam，2000，30(4):221-225．

［8］Pares A，Caballeria L，Rodes J．Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid［J］．Gastro-enterology，2006，130(3):715-720．

［9］Lindor K．Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis［J］．N Engl J Med，2007，357(15):1524-1529．

［10］Leuschner M，Maier KP，Schlichting J，et al．Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis:results of a prospective doubleblind trial［J］．Gastroenterology，1999，117(4):918-925．