难治性类风湿关节炎的诊疗思路探讨

杨 仓 良

（宁夏秦杨风湿病医院，宁夏银川市金凤区满城南街20号，750011）

论 坛

难治性类风湿关节炎的诊疗思路探讨

杨 仓 良

（宁夏秦杨风湿病医院，宁夏银川市金凤区满城南街20号，750011）

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，部分患者较难治愈。本文中，作者以“毒邪致病证”为理论基础，结合临床实践及体会对类风湿关节炎的病因病机进行了探讨，分析了其难治的原因，并提出了从毒论治难治性类风湿关节炎的诊疗思路。

类风湿关节炎/中医药疗法；从毒论治

类风湿关节炎（RA）是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病，其中部分RA患者经非甾体抗炎药和2种以上抗风湿慢作用药治疗6个月以上或1种抗风湿慢作用药治疗1年以上，病情仍处于活动状态，现将其称之为“难治性类风湿关节炎”（RRA）［1］。中医及中西医结合治疗RRA能明显改善患者的症状，提高生活质量，显示了中西医结合治疗本病的优势和前景［2］。笔者曾以“毒邪致病论”为理论基础，对RA的病因病机及治疗做了探讨［3］，本文则在此基础上结合临床实践及体会对RRA的病因、病理、病机及难治的原因做一探讨和分析，并提出了相应的诊疗思路。

1 RA的病因病机

1.1 外感风寒湿热毒邪是RA发病的基本病因 中医很早就认为RA的发生与“毒邪”有关。如唐·孙思邈《千金方》说“夫历节风着人……此是风之毒害者也”，唐·王焘《外台秘要》亦赞同此说：“白虎病者，大都是风寒暑湿之毒，因虚所致……。”历节风及白虎病的临床表现均类似于现代医学中RA，可见中医早在几千年前已将RA归为“毒邪”致病的范畴，并认为风寒暑湿毒邪及虚是导致RA的基本病因。凡“毒邪”致病，其致病性的强弱主要取决于毒邪对生物体造成损害的能力，即毒力或毒性，毒力愈强，所导致的疾病愈重，治疗愈难；毒力愈弱，则所导致的疾病愈轻，治疗愈易。这也就是临床所见，同为RA，有明显难治性和非难治性之分的缘故。

临床发现，RA罹患之前多有上呼吸道感染或其他感染的历史，其缠绵难愈及反复发作，亦多与上呼吸道感染或其他感染有密切关系。有资料证实这些感染多由细菌、支原体、分枝杆菌及病毒等所致，其中EB病毒、逆转录病毒、巨细胞病毒、微小病毒B19、单纯疱疹病毒、风疹病毒等的感染可能是RA最主要的直接病因，一种或多种病毒作为触发在宿主易感染基因的基础上而起始发病［4-5］。

1.2 先天禀赋不足及虚毒内生是RA发病之病理基础 中医认为，所有疾病的发生，均是“正”与“邪”相争的结果，都存在“正气虚”与“邪气盛”的病理机制，RA的发生亦不例外。如《灵枢·百病始生》提出：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。”《诸病源候论》曰：“此由血气虚弱，受风寒湿毒气，与血并行于肤腠，邪气盛，正气少，故血气涩，涩则痹，虚则弱，故令痹弱也。”可见痹症的发生均是在正虚的基础上而发病。从现代研究来看，RA的发病与基因HLA-DR4有密切关系，HLA -DR4阳性者，患RA的相对危险性是阴性者的5～7倍。DR4被认为是RA的另一个重要标志性基因［3］。研究还发现抗原递呈细胞MHCII类分子结构异常与RA的易感性和炎性密切相关；这些易感基因为RA发病的重要遗传标志，提示先天禀赋不足是RA发病的内在病理基础。

1.3 内生痰、瘀毒邪是RA最基本的发病机制 中医认为，外来毒邪进入人体后，如留恋日久未去，必对肌体造成进一步伤害。如风寒日久，内合于肺，影响肺之气化，使肺气郁闭，肺津不布，凝而为痰；热邪侵袭日久，煎熬津液，凝炼为痰；湿邪侵袭日久，殃及中焦，困遏脾阳，影响水液运化，水湿停蓄，聚而成痰，如林佩琴《类证治裁·痹证》曰：“痹者，必有湿痰败血瘀滞经络。”可见痰浊瘀血既是病因，又是病理产物，也是痹证的必然结果。

从RRA的实验室检查所见，常有不同程度的血液异常改变，此即中医所谓内生之毒。如血沉增快，大于65mm/h，并有各种自身抗原及自身抗体的产生，这些抗原及抗体，均应属于内生毒邪。外来毒邪（抗原）通过内生毒邪（抗体）在先天禀赋（遗传）不足基础上引起自身免疫应答反应造成本病的发生。

2 RA难治原因的分析

2.1 慢病毒感染是RA难治的首要原因 感染因素是导致RA发病的直接原因已逐渐被医学界所认同，其中EB病毒感染可能是RA发病的主要病原体，已有较多证据支持。笔者统计我院136例住院RRA患者，其中86例（86/136，占63.24%）发病前有上呼吸道感染或其他感染的历史；110例（110/136，占80.73%）发病期间有病毒性发热特征（即逐渐发热、逐渐退热）；国外亦有人认为慢病毒感染可能是RA难治的原因之一［6］。既属病毒感染，病毒本身所具有的细胞内寄生和变异性的特征，必然影响对其的有效治疗，加之目前尚无对病毒有特效的药物，而且RA的病毒感染多为多种而非单种，这些因素均会影响对其的治疗，造成难治。

2.2 使用糖皮质激素误治是RA难治的又一重要原因 既然感染因素可能是RA发病的直接因素，那么，抗感染理应成为本病病因性治疗的首要措施，可遗憾的是，目前人们并未将抗感染作为常规措施，相反有些医生或患者为了取得暂时性效果，大剂量或长期使用糖皮质激素类药物。而糖皮质激素能明显影响机体对病毒的抵抗力，故使用后会适得其反。同时，由于糖皮质激素与免疫细胞结合后，对机体的免疫系统起抑制作用，可使免疫细胞凋亡，胸腺、淋巴结萎缩，免疫活性细胞功能几乎全部处于被抑制状态，这种结果对细菌或病毒的繁殖和扩散有利，而对病情不利；同时细菌或病毒还会产生耐药性，因而使病情更加缠绵难愈。笔者统计我院自2006年以来RA住院患者，其中符合难治性RA诊断标准的患者有136例，经对病史询问，有110例患者肯定使用过激素，10例患者可能使用过激素，16例患者尚不能确定是否使用过激素。其中部分患者病初血沉并不高，但使用糖皮质激素后血沉逐渐增高，且达到100mm/h以上。而血沉是判断RA活动及病情轻重的重要参考指标，说明使用糖皮质激素后的确可使病情加重，使非难治性RA转变成难治性RA。

2.3 存在难治性基因或耐药基因 有学者发现，等位基因两条均为DRB*D4基因的患者100%出现类风湿结节，而等位基因中仅有一条DRB*D4表达的患者59%出现类风湿结节，两者对重要器官或系统的累及率分别为65%和11%。这说明基因也决定着病情的轻重和预后。Gran zeben等也观察到GR4阳性患者，类风湿因子阳性率高，关节破坏发生早，关节外表现多，预后差，而这些均为危险因素或称影响预后因素［4］。此外，部分患者亦存在耐药基因，慢作用药DMARD的疗效与RA的不同亚型、个体差异明显相关，如有人研究发现我国患者MTX药代动力学参数个体差异较大，实行个体化给药方案可提高疗效，并能有效降低剂量依赖的药物不良反应［7］。说明患者的耐药基因因素也是RA难治原因之一。

3 从毒论治RRA的诊疗思路

3.1 中西医结合，去“毒”为要 RRA既属难治范畴，且多为失治、误治而来，若单用某药、某法进行治疗，往往疗效不佳，甚至会错失良机，加重或加速患者的致残及病情加重，故RRA的治疗，应遵循“中西医结合，诸疗法并用”的治疗原则。虽然中西医属于两个不同的认知体系，但各有优缺点，故应互补长短；以其病因而论，无论是中医之“毒邪”致病学说，还是西医之“感染”学说，其结合点应是一致的，即“毒”字。病原微生物以其“毒素”致病，毒邪以其“毒力”致病，故治疗以“祛毒”为要务。一般而言，西药抗菌、杀菌力强，见效快；而中药抗病毒作用强，疗效持久，因此在病因治疗上，主要强调中西医的抗菌、抗病毒药联合使用，以加强其协同作用。经过一阶段联合使用后，若血沉仍持续不降，病情不缓解，则适当使用甲氨喋呤、环磷酰胺、柳氮磺吡啶等；同时要发挥中医辨证论治的作用，配以调节、解毒、遏制、攻毒的药物，使毒邪得到抑制或杀灭或排出体外，使邪去病安。

3.2 狠抓早期，以防毒“变” 现代研究发现，RA患者的骨破坏多发生在RA发病后的1～2年，而RRA的病程按认定标准应在半年以上，此期的病理改变多为关节滑膜、血管的改变，故一旦确诊为RRA，就应争取时间，减少或延缓骨破坏，应毫不犹豫的进行联合用药。笔者提倡“下台阶”方案，即在一开始就应用中西医结合的联合方案。1）首先应选择1种抗菌素（如青霉素、头孢类），1种抗病毒药（如利巴韦林、阿昔洛韦等）及1种中成药制剂（如清开灵、穿琥宁、板蓝根注射液等）静脉滴注或肌肉注射；2）在辨证论治原则指导下，选用解除、祛除毒邪为主的中药方剂或中成药，以抑制毒邪对机体的损害；3）根据个体化原则，在保证用药安全的前提下，适当使用甲氨喋呤、环磷酰胺、柳氮磺吡啶等抗风湿药。一般经上述方法治疗1～2个月，多能将病情控制。病情控制的主要观察指标应以化验“血沉”为准，即血沉降至正常，所有的抗菌素、抗病毒及慢作用抗风湿药即可停止使用，单用中药或中成药进行维持，待病情稳定，症状及体征消失半年以上未反复者即可停止药物的使用。

3.3 重视中期，遏毒为“先” 以临床研究所见，一般RRA在1～2年或以上即进入中期，此时病理改变，以关节软骨的破坏及关节软骨侵蚀为主。此期应属中医痰毒证及瘀毒证，或痰瘀互结阶段；所以，此期的治疗亦十分关键，若治疗得当，病势即可得到逆转，骨质破坏得到遏制，对预后有利。在治疗上除遵循上述对早期RRA治疗原则外，使用慢作用抗风湿药应增加到2种或3种，且疗程应更长一些，一般应治疗2～3个月，待血沉降至正常后，可以按先撤抗菌、抗病毒药，再撤慢作用抗风湿药的顺序，逐步减少药物的品种及用量，仅坚持用中成药继续维持疗程，巩固疗效即可。

3.4 补救晚期，攻击“顽”毒 若病程达3年以上，骨破坏又很明显，关节已融合或脱位，此即进入RRA的晚期，属中医毒邪与痰、瘀及脏腑的诸虚相合阶段，且以虚虚实实为基本病机。此期患者所感受的毒邪多为顽固耐药之邪，故治疗当以杀菌、抗毒、攻毒、调理为主，在保持抗菌、抗病毒方案不变的前提下，注重中医的辨证论治，以毒攻毒为主，可选用虫类药、蛇类药及其他动物药进行补虚攻毒，同时，由于此期多局限于大小关节，应侧重局部的理疗、外治和针灸等。由于此期多合并虚及其他并发症，所以慢作用抗风湿药则应只选一种。同时还应适当配以有修复骨质破坏的药物如露蜂房、乌贼骨等，辅西药“云克”以对损伤的骨质进行修复；同时还可适当配用胸腺肽、转移因子等生物制剂。值得强调是，处于晚期的RRA患者的病情多更加复杂，合并症多，体质差，胃肠功能不好，故不能急于求成，应治疗3～5年或以上为宜。

［1］林星，蔡建华，陈平，等.难治性类风湿关节炎的治疗.现代诊断与治疗，2002，13（5）：284.

［2］杨仓良.难治性类风湿关节炎中西医结合研究概况.江西中医药，2008，（5）：78-80.

［3］杨仓良.从“毒邪”论治类风湿关节炎.中医杂志，2007，（12）：1141-1142.

［4］孟济明，邹和建.2005结缔组织新进展［M］.北京：人民卫生出版社，2005：309-311.

［5］左晓霞，陶立坚，高洁生.凯利风湿病学，下卷［M］.北京：人民卫生出版社，2006：856-857.

［6］LorijA.Infectionandrheumatoidarthritis.Guiltbyassociation.JRheumm，2000，27（3）：564-565.

［7］冉国侠，李红健，李江伟，等.类风湿关节炎患者MTX的群体药代动力学.中国临床药理学杂志，2001，17（2）：125-128.

（2009 -04 -01 收稿）

On Diagnosis and Treatment of Refractory Rheumatoid Arthritis

Yang Cangliang
（Ningxia Qinyang Rheumatoid Hospital，Add.：No.20，Mancheng South Street，Jinfeng District，Yinchuan，Ningxia Province；Post code：750011）

Rheumatoid arthritis is a type ofautoimmune diseases，and difficult to recover for some patients.In presentarticle，based on‘pathogen causing disease/syndrome’theory，the author discusses his clinicalexperience on pathogenesis of rheumatoid arthritis，analyzes reason for being refractory，and proposed a pathogen oriented way of diagnosis and treatment for rheumatoid arthritis.

Rheumatoid arthritis/Chinesemedical treatment；Pathogen oriented treatment

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