恩度联合GP方案治疗含培美曲塞方案耐药恶性胸膜间皮瘤

王政华，李恩泽，王 锴，刘阳阳，朱志图

(辽宁医学院附属第一医院，辽宁锦州121001)

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是来源于间皮细胞的恶性肿瘤，在胸膜表面成弥漫生长［1］，该病预后差，多数患者确诊时往往已到Ⅲ期或Ⅳ期，手术、放疗等局部治疗难以达到治疗目的。已报道重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗治疗肺外恶性肿瘤取得一定的疗效。2006年9月～2010年5月，我院对13例含培美曲塞方案治疗无效或失败的MPM患者，采用恩度联合吉西他滨和顺铂(GP方案)治疗，取得良好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 13例含培美曲塞方案治疗无效或失败的MPM患者，其中男8例、女5例，年龄34～73岁、中位年龄51岁。病理类型:上皮型6例，纤维肉瘤型2例，混合型5例。根据UICC TNM分期:Ⅲ期9例，Ⅳ期4例。KPS评分:90～100分7例，70～80分6例。入组标准:①经病理或细胞学诊断为MPM;②既往至少接受过2个疗程以上含培美曲塞方案辅助治疗或复发转移后用含培美曲塞方案治疗无效或失败者;③全部患者根据国际抗癌联盟(UICC)TNM分期标准临床分期均为Ⅲ～Ⅳ期;④参照Karnofsky评分系统，KPS评分≥70分，预计生存期＞3个月;⑤患者化疗前无肠道炎性疾病、肠梗阻、肠功能紊乱等并发症;⑥有可测量的观察指标，可评价近期疗效;⑦治疗前血常规，肝肾功能指标及心功能正常;⑧无严重的药物过敏史;⑨患者知情同意，均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 13例患者均给予吉西他滨1 000mg/m2，静脉滴注，第1天和第8天给药;顺铂20mg/m2静脉滴注，第1～3天给药;恩度7.5mg/m2静脉滴注，第1～14天连续给药。21 d为1周期，常规给予止吐，水化等治疗，当白细胞＜4×109/L时给予粒细胞集落因子治疗。重复使用直至肿瘤进展或不良反应无法耐受停止，每例至少应用2周期后评价疗效。

1.3 疗效观察 疗效按抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定新标准［2］进行评定:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。临床受益率(CBR)=CR+PR+SD。肿瘤进展时间(TTP):从开始治疗至肿瘤复发或进展时间。中位生存期(MST)及1年生存率。生活质量(QOL)评价参考Karnofsky法评分(KPS)，治疗后KPS增加10分者为改善，无增加者为稳定，减少10分者为下降。毒副反应按WHO分级标准分0～4级。所有患者获随访，中位随访时间12个月(3～26个月)。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理，生存分析应用Kaplan-Meier法，Log-rank检验生存差异。

2 结果

2.1 治疗效果 随访3～46个月，13例患者中，CR 1例，PR 6例，SD 4例，PD 3例。本方案 RR为46.15%，CBR为76.92%，TTP为6.8个月，MST为13.2个月，1年生存率为53.85%。

2.2 生活质量评价 QOL改善8例(61.54%)，稳定2例(15.38%)，下降3例(23.08%)。

2.3 毒副反应 本方案的主要剂量限制毒性是骨髓抑制，其次是消化道反应、肝功能损害，比较少见的有心律失常、发热、皮疹等，未见肾功能损害。所有毒性反应给予对症处理后好转。

3 讨论

吉西他滨是一种人工合成嘧啶核苷类似物，其结构与阿糖胞苷类似，引入体内后代谢为二磷酸及三磷酸，双氟脱氧嘧啶核苷为主要活性产物，渗入肿瘤细胞的DNA中，抑制DNA链的延长，引起细胞凋亡，起细胞毒作用。研究显示，吉西他滨联合顺铂治疗MPM，有效率为48%，MST为9.4个月，1年生存率为41%［3］。

恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤新生血管的形成，促使肿瘤细胞进入休眠状态是治疗肿瘤的有效途径之一。血管内皮抑素是目前公认的最有效的血管生成抑制剂［4］。本组应用恩度联合GP方案治疗13例MPM患者取得了46.2%的RR，CBR达76.9%，MST为13.2个月，其中RR稍低于国外报道采取GP方案取得的48%，分析原因可能为本组患者:①病例数较少;②均为Ⅲ～Ⅳ患者，病期晚，肿瘤负荷高;③已接受过培美曲塞联合顺铂方案化疗，存在多药耐药现象;④有4例(4/13)年龄≥60岁，体质较差，无法耐受多个疗程用药。

当前，有越来越多的学者认为应该把改善晚期恶性肿瘤患者的QOL列为重要的重点指标［5］。本组病例中QOL改善者达61.5%(8/13)，短期效果比较显著。恩度联合GP方案治疗MPM的主要毒性反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性、发热、皮疹等，其中与重组人血管内皮抑制素有关的包括心脏毒性、发热、皮疹等，但均为Ⅰ度，给予对症处理后好转。

综上所述，对于培美曲塞治疗无效或失败的MPM患者，采用恩度联合GP方案治疗是可供选择的解救方案。由于本研究随访时间短，病例数少，远期效果有待于进一步研究。

［1］McDonald JC.Epidemiology of malignant mesothelioma--an outline［J］.Ann OccupHyg，2010，54(8):851-857.

［2］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1) ［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

［3］Byrne MJ，Davidson JA，Musk AW，et al.Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma:a phaseⅡ study［J］.J Clin Oncol，1999，17(1):25-30.

［4］Li B，Wu X，Zhou H，et al.Acid-induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin ［J］.Biochemistry，2004，43(9):2550-2557.

［5］Mancuso MR，Davis R，Norberg SM，et al.Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition ［J］.J Clin Invest，2006，116(10):2610-2621.