拉米夫定联合阿德福韦与恩替卡韦单药对慢性乙型肝炎初治患者的疗效比较

(贵州省六盘水市第二人民医院，贵州六盘水553400)

慢性乙型病毒性肝炎高病毒载量是出现相关并发症的重要危险因素，因此抗病毒治疗对于减少甚至阻断并发症的发生具有至关重要的作用［1］。目前的抗病毒药物包括核苷类似物(拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦及替诺夫韦)和干扰素。但所有的单药治疗停药后的持续应答率较低，容易复发。近年来，有些学者进行了一系列的联合抗病毒方案，但结论仍不明确［2］。本文主要研究拉米夫定与阿德福韦联合应用相对于恩替卡韦单药治疗是否能够提高抗病毒效力以及联合治疗相对单药治疗的安全性问题。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2007年2月～2009年6月收治的55例慢乙肝住院患者。慢乙肝的诊断依据2000年中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准。入选标准:①HBsAg、HBeAb阳性≥6个月;②HBV DNA水平≥105copies/ml;③2倍正常值上限≤ALT≤10倍正常值上限;④未接受过核苷类似物或干扰素抗病毒治疗。排除标准:①失代偿肝病;②合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)或人类免疫缺陷病病毒(HIV)感染;③中性粒细胞计数≤1.5×109/L，血小板计数＜100×109/L;④血清肌酐水平超过1.5倍正常值上限;⑤合并其他慢性肝脏疾病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病等。

1.2 分组及治疗方法 55例患者中2例不符合标准排除，其余按照入院顺序进行编号，单数采用联合治疗，双数采用单药治疗，则单药组26例、联合治疗组27例。两组患者在年龄、性别等一般资料比较无统计学意义。单药组接受每日1次的恩替卡韦(博路定，0.5mg，葛兰素史克)口服治疗;联合组接受每日1次的拉米夫定(贺普丁，100mg，葛兰素史克)和阿德福韦酯(贺维力，10mg，葛兰素史克)口服治疗，治疗时间为48周。所有患者在治疗期间每12周随访1次，复查肝肾功能、HBV DNA及乙肝三系。所有患者签署知情同意书。

1.3 疗效及安全性评价 HBV DNA阴转定义为HBV DNA＜1 000 copies/ml;ALT复常定义为ALT＜50 U/L;HBsAg或HBeAg血清转换定义为HBsAg或HBeAg阴性及HBsAb或HBeAb阳性;病毒学突破定义为达到HBV DNA阴转后出现HBV DNA反弹(＞1.0 log10 copies/ml);生化学突破定义为达到ALT复常后出现ALT反弹(＞50 U/L);不良事件定义为治疗过程中出现不良反应，不良事件通过临床医生观察记录。

1.4 检测方法 肝肾功能检测采用全自动生化分析仪(AU270，奥林巴斯，日本)及配套试剂测定。HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测系统(美国产MJ RESEARCH实时荧光基扩增诊断仪)及荧光定量试剂盒(上海科华生物技术有限公司)，试剂盒最低检测下限1 000 copies/ml。乙肝三系检测用放射免疫法测定，试剂盒购自北方生物制品研究所。所有操作按照标准严格执行。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计数资料采用±s表示，采用χ2检验，组间比较行t检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者基线特点 最终完成48周随访的共50例，3例在随访过程中失访，其中联合组1例、单药组2例。入选患者基线特点见表1。

2.2 病毒学、生化学及血清学应答 见表2。

表1 入选患者临床基线特点

表2 恩替卡韦治疗48周的病毒学、生化学及血清学应答

2.3 不良反应 两组患者均耐受良好，有9例(18%)患者出现不良反应，包括上腹部不适、头痛、咳嗽、皮疹等，单药组4例(17%)、联合组5例(19%)，P=0.43。没有患者出现病毒学或生化学突破，无严重不良反应，无患者退出试验。

3 讨论

持续的高HBV DNA水平是慢乙肝进展至肝硬化或肝癌的重要危险因素，因此目前均强调长期尽可能的抑制乙肝病毒复制［3］。目前的抗病毒药物均有较好的抗病毒活性，但仍有30%～40%的患者无法达到HBV DNA阴转，而且HBeAg阴转率或血清转换率在治疗24周后仅有20%左右［4］。本研究拉米夫定与阿德福韦联合治疗，可弥补阿德福韦酯抗病毒能力弱及拉米夫定容易耐药的缺陷，结果显示联合用药疗效肯定［5，6］，但其治疗费用上低于恩替卡韦片，更利于患者接受。

多种核苷类似物药物单药治疗易出现病毒耐药，拉米夫定1 a耐药率达20%，而5 a耐药率超过60%，替比夫定2 a耐药率超过20%，尽管阿德福韦耐药率相对较低，但5 a耐药率也有20%［7］。本研究中虽然没有直接的耐药率的数据，但在整个48周治疗期间，联合组未出现病毒学突破，提示至少在24周的治疗时间内联合治疗出现耐药的风险较小。相比以上药物的单药治疗，本研究提示联合治疗能够降低耐药风险。恩替卡韦被认为是一种抗病毒效应强而耐药率低的核苷类似物，具有高基因屏障，在慢乙肝初治患者中的5 a耐药率仅有1%。本研究中恩替卡韦组同样没有患者出现病毒学突破，提示恩替卡韦出现耐药的风险也较小。

但本研究有几个方面的不足:①样本量不足，尚不能保证足够的统计效能;②没有研究对肝脏组织学的改善作用;③没有进行病毒耐药位点的检测，无法直接评估基因型耐药率的高低;④耐药风险往往随时间延长而增加，因本研究观察治疗时间不够长，故无法评估两种治疗方法在减少长期耐药风险的优劣。

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华内科杂志，2006，45(2):162-170.

［2］Terrault NA.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B ［J］.Hepatology，2009，49(5 Suppl):S122-128.

［3］张定凤.乙型肝炎抗病毒治疗的前瞻［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(7):483-489.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009 ［J］.Hepatology，2009，50(3):661-662.

［5］张兆清，孙明晓，刘运龙.阿德福韦治疗耐拉米夫定的慢性乙型肝炎164 例疗效观察［J］.山东医药，2007，47(20):40-41.

［6］姚仲彩.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效比较［J］.国际流行病学传染病学杂志，2010，37(5):309-311.

［7］Dienstag JL.Hepatitis B virus infection［J］.N Engl J Med，2008，359(14):1486-1500.