提高难溶性口服药物生物利用度方法研究

天津市宝坻区药品检验所 (301800)王金蕊

药物的生物利用度是药物发挥正常疗效的关键之一。药物的体内过程除血管给药没有吸收阶段外，通常都要经过吸收、分布、代谢和排泄等过程，药物的吸收和体内处置是影响药效的重要因素。在口服给药中,胃肠道的生理状况较复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，尤其当药物溶解度较小时，常常吸收不完全，生物利用度低，严重影响了药物的临床疗效和对疾病的治疗。针对难溶性药物口服给药生物利用度低的问题,国内外药学工作者进行了大量的探索和研究。笔者对近年来的相关文献进行了整理、归纳，并对提高口服药物生物利用度的方法进行了概述，以期为该领域的研究提供理论依据。

1 影响难溶性药物口服吸收的因素

大多数药物自胃肠道的吸收机制属于被动扩散机制，而有些难溶性药物尽管吸收缓慢，但生物利用度很高，推测可能存在主动转运机制。维生素类药物的吸收属于主动转运，试验证明它们的脂溶性衍生物往往具有较好的口服生物利用度。氨基酸类化合物有特定的转运系统，若在药物分子结构中引入氨基酸基团，可促进药物的吸收，提高其生物利用度。

肠腔里生理环境复杂，药物在肠腔中的总量还会由于水解、代谢、胃肠道酶降解以及药物由血浆向胃肠道的排泌而减少。近年研究发现，胃肠道生理环境对药物的吸收有显著影响，如受试动物种属、食物、胃肠道的蠕动、排空及pH 值等均会影响吸收。食物对药物吸收的影响较复杂，食物可增加、减少或延缓药物的吸收[1]。因此，要提高难溶性口服药物的生物利用度，必须根据药物的特点和影响其吸收的因素采取不同的方法。

2 提高口服药物生物利用度的制剂方法

药物的溶解度和溶出速度直接影响药物在体内的吸收和生物利用度。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度成为改善其口服生物利用度的首要步骤。

2.1 合成水溶性前体药物 通过成酯、成盐或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。如LY544344[2]，LY354740[3]，MGS0039[4]形成前药后，生物利用度都有所提高。

2.2 制备成磷脂复合物 亲脂性药物固体制剂口服生物利用度都比较低。主要原因是其在胃肠道液体的溶解度低，溶出速度慢或者溶出不完全。当这些药物与磷脂结合形成磷脂复合物后，可改变其溶解性能，提高生物利用度。严俊等[5]研制甘草酸二铵磷脂复合物注射液，家兔实验表明，该注射液生物利用度较甘草酸二铵注射液有所提高。

2.3 固体分散体技术 难溶性药物口服固体制剂的药物分散状态是影响溶出和吸收的主要因素。若将药物通过一定方法与无生理活性的载体形成固体分散体后，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，则具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。黄秀旺等[6]研究表明，姜黄素-聚维酮固体分散体在胃肠道的吸收率是姜黄素混悬液的6.75倍。姜黄素固体分散体灌胃可显著增加姜黄素的生物利用度，血药浓度较高。黄爱文等[7]制备依托泊苷（VP-16）固体分散体，大鼠实验表明，固体分散体中VP-16的溶出比原料药和物理混合物均有显著提高。Naoki等[8]利用固体分散体技术对KRN633进行改造，通过动物实验证明KRN633的生物利用度有所提高。

2.4 制备成环糊精（β-CD）包合物 难溶性药物与β-CD 形成包合物后，药物分子被包含于β-CD 分子空腔中，分散度较高，同时由于β-CD 的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，因此药物得到了增溶，从而改善其体外溶出特性和人体生物利用度。

张学农等[9]采用水溶性好、毒性低的羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)为包合材料，制备马蔺子素/HP-β-CD，理化性质研究表明，包合物具有显著地提高马蔺子素溶解度、溶出速率和稳定性等作用。动物实验表明，包合物能增加难溶性药物马蔺子素大鼠小肠的吸收速率和提高生物利用度。

2.5 胃肠道生物黏附制剂 胃肠道生物黏附制剂（GB-DDS）不仅能延长药物在黏附部位的停留和释放时间，达到靶向与给药的目的，还能增加药物与吸收膜的接触，改变细胞膜的流动性，增加药物对小肠上皮细胞的穿透力，因而可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。张毕奎等[10]制备的格列齐特生物黏附性缓释片，其对格列齐特Ⅱ片的相对生物利用度为2821.74±20.75%。向大雄等[11]以普通片为参比制剂，葛根总黄酮缓释片在家犬体内的生物利用度为151.14±37.16%，并表现出较好的缓释特性，其生物利用度也明显高于普通片。

2.6 微乳化和自微乳化技术 微乳和自微乳化制剂可提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。

张新勇等[12]通过灯盏花素自微乳肠吸收实验，发现灯盏花素自微乳在肠吸收明显好于普通片剂和灯盏花素粉（灯盏花素自微乳的每小时吸收分数＞0.17，普通片剂和灯盏花素粉的肠吸收每小时吸收分数均＜0.06）。

姚静等[13]制备川陈皮素自微乳制剂，动物实验表明，川陈皮素自微乳制剂稳定，微乳对川陈皮素在大鼠小肠的吸收有明显的促进作用。

2.7 超微粉碎技术 超微粉碎技术是派生的一种物料加工新技术，目前已逐步应用于中药材和中成药，可将中药材从传统粉碎工艺得到的中心粒径为150～200目的粉末（75μm以上）粉碎到中心粒径达5～10μm以下，在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率I＞95%，细胞内的有效成分可直接被吸收，达到快速、高效的治疗效果。

刘建成等[14]将鱼腥草超微粉碎，在保持鱼腥草固有功能性成分的前提下，超微粉与细粉比较，功能性成分槲皮苷和金丝桃苷溶出量差异显著，超微粉分别比细粉提高34.45%和40.21%，可见超微粉碎可提高鱼腥草功能性成分的释放量。

2.8 微乳化和自微乳化技术 微乳和自微乳化制剂通过药物与辅料共同研磨技术的应用，降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等，从而促进难溶性药物的溶出。如青黛脂溶性提取物固体分散体[15]。

3 结语

药物的口服吸收是一个复杂的生理过程，影响因素较多，相对于其他给药途径，口服给药具有更大的不可预测性。难

溶性药物的口服给药常由于吸收差、生物利用度低而受到限制，随着药学领域中新技术、新材料的发展，这一限制已逐渐被打破，难溶性药物通过口服给药也可获得较好的吸收和生物利用度。